ビタミンK欠乏症
【ビタミンK欠乏症】
ビタミンKサイクル
ビタミンKは脂溶性ビタミンの一種で、グルタミン酸残基（Glu）をγ-カルボキシグルタミン酸残基（Gla）に変換する酵素であるγ-カルボキラーゼの補因子として作用します。このGla殘基をもつ蛋白質をビタミンK依存性蛋白質と呼び、凝固因子の中では凝固第II因子（プロトロンビン）、凝固第VII因子、凝固第IX因子および凝固第X因子が含まれます。また凝固制御因子であるプロテインCやプロテインSもGla残基を持つビタミンK依存性蛋白質です。血液凝固以外でも骨代謝に関係するオステオカルシンもビタミンK依存性蛋白質です。Gla残基は立体構造を保持する上で重要であると共に、カルシウムイオンを介して活性化血小板膜表面に発現しているリン脂質に結合する上も重要な役割を果たしています。凝固因子の多くは酵素活性発現にリン脂質との結合が重要ですので、Gla殘基を有しないビタミンK依存性蛋白質（PIVKA)は凝固活性をほとんど有していません。このため、ビタミンK欠乏状態では、ビタミンK依存性凝固因子の産生が低下し、その結果、出血傾向を呈することになります。


【原因】
一つの原因で惹起される場合もありますが、多くは複数の要因が同時に発生し、発症します。
  • 摂取不足
    経口摂取が困難になった場合には起こり得ますが、後述の様に腸内細菌叢の働きによって成人では摂取不良のみでは簡単にはビタミンK欠乏状態には陥りません。しかし、中心静脈栄養に完全に依存している場合は注意が必要な場合があります。これは通常、中心静脈栄養製剤や総合ビタミン剤にはビタミンKは含まれていないため（ワルファリン使用などで問題となり得るため、通常含まれていません）、時にビタミンK欠乏に陥る場合があります。また新生児や乳児の様に腸内細菌叢の発達が未熟な場合には摂取不足によるビタミンK不足に陥る場合があり得ます。特に母乳にはビタミンKの含有量が少ないため、母乳中心の育児を行っている場合には注意が必要です（人工乳には適切な量が添加されています）。

  • 腸内細菌叢の変化
    腸内細菌叢を形成しているBacteroidesや大腸菌はビタミンK2を産生します。生体はこの腸内細菌が産生したビタミンK2を利用することができるため、腸内細菌叢が発達した成人ではビタミンKの摂取不足のみでは簡単には欠乏状態に陥りません。しかし抗菌剤投与によって腸内細菌の抑制が怒ると、産生されるビタミンKが低下し欠乏状態に陥ることあります。また絶食や食事内容の変化でも腸内細菌叢の変化が起こり、産生されるビタミンKの量が変化する可能性があります。

  • 吸収不全
    脂溶性ビタミンであるので、胆道閉鎖症など胆汁酸分泌障害がある場合など脂質の吸収不全状態がある場合にはその吸収が低下する場合があります。また腸炎などの合併時にもビタミンK欠乏を合併する可能性があります。

  • 利用障害
    ワルファリンなどのビタミンKアンタゴニストの作用によって、ビタミンKサイクルが正常に作用しない状態になると、ビタミンK欠乏状態と同じ症状を呈します。正確な意味ではビタミンK欠乏状態ではありませんが、ワルファリン服用時には上記のビタミンK欠乏状態（低下状態）が相対的に増強され、症状が顕在化する場合があり、ワルファリン服用時などには、これまで述べたビタミンK欠乏の原因となる病態に特に注意を払う必要があります。
    医薬品のほか、ワルファリンやワルファリンの誘導体であるジフェチアロールなどのクマリン系のビタミンKアンタゴニストが殺鼠剤に含まれています。殺鼠剤を誤用した場合はビタミンK欠乏状態と同じ病態に陥ります。特にジフェチアロールなどのスーパーワルファリンと呼ばれるビタミンKアンタゴニストは生体内半減期が長く、数日から数十日間効果が持続する場合があります。


【臨床症状】
ビタミンK依存性凝固因子・凝固制御因子
因子名 分子量
(Da)		 血中濃度
(nM)		 半減期
(hr)
プロトロンビン 72,000 1500 100
凝固第VII因子 50,000 10 5
凝固第IX因子 56,000 70 24
凝固第X因子 59,000 170 65
プロテインC 62,000 65 6
プロテインS 80,000 140 60
一般に出血傾向を呈しますが、ビタミンK依存性蛋白質の半減期が因子ごとに大きく異なるため、ビタミンK欠乏状態のごく初期にはプロテインCの低下のために血栓傾向が強くなります。その後凝固第X因子やプロトロンビンが低下すると出血傾向を呈することになります。

【検査所見】
PTおよびAPTTがともに延長
ただしビタミンK欠乏状態初期ではPT正常でAPTTは正常
延長した凝固時間は、混和直後も混和2時間後もともに補正試験で補正される


【鑑別疾患】


【治療】
ビタミンKの補充が基本となります。緊急性が高い場合や吸収不全では静脈内投与を行います。ビタミンK欠乏症にはビタミンK製剤0.5~1.0mg/kgを非経口的に投与します。投与後速やかにPTは正常化しますが、APTTの回復には時間がかかります。この病態は血友病と同じ状態ですので、PTが回復したとしても出血傾向は続く場合があります。重篤な出血を呈する場合は、第IX因子複合体濃縮製剤やビタミンK依存性因子の濃縮製剤（ケイセントラ）の静脈内投与を考慮します。