FDAから論文撤回勧告?
ーeteplirsenを巡るドタバタ劇ー
筋ジストロフィー薬Eteplirsenの問題は、CDER内部の対立に留まらず、ついには異例の長官による裁定（調停？）に至るまでになった。ちなみに今年4月にMargaret Hambrugの後任としてFDA長官に就任したRobert Califf（前職は副長官）の専門は循環器とのこと。
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FDA長官が筋ジストロフィー薬Eteplirsenの試験報告を撤回すべきとの見解を発表 Biotoday 2016-09-26
Sarepta Therapeutics社のデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）薬Eteplirsenの試験報告は誤解を招くものであり、撤回されるべき（should probably be retracted）との見解を同剤を最近承認した米国FDAの長官Robert Califf氏が示すという異例の事態が起きています。その試験報告の正式な訂正または撤回に通じるかもしれない話し合いを始めることが得策と考えると同氏は言っています。
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↑ この記事は間違い。Califfの裁定の骨子は以下の通り。骨子の中には論文撤回は含まれていない。
１．Accelerated approvalとしたCDER DirectorのWoodcockの判断をひっくり返すことはない。FDA長官がCDER Directorの判断を覆すのは、科学的に明らかにおかしい時に限られる。今回はそれに該当しない。
２．Woodcock, CDERのOffice of Drug Evaluation I DirectorのEllis Unger, Agency Scientific Dispute Process Review Board（FDAにはこんな委員会まであるのね）のChairmanである、Luciana Borioの三者の間で、Etepilisenの臨床試験結果、具体的に言えば、代用エンドポイントであるジストロフィンの発現に関する科学的な部分での見解の相違はない。
３．臨床試験の問題点（デザイン、手法、得られたデータの妥当性）についての見解も一致している
４．一方、相違があるのは得られたデータから、臨床的な有効性についての外挿可能性である。Woodcockは外挿可能であると考え、UngerとBorioは否定的である。
５．Woodcockの判断は、患者団体の要望や企業の利益に影響されているという懸念が表明されているが、Califf自身はそのような証拠を見いだしていない。
APPLICATION NUMBER: 206488Orig1s000 SUMMARY REVIEW / FDA
126ページにわたるこの「Summary Review」の中で、始めの13ページの手紙だけが、Califfが自身が書いたものである。その中でCaliffは、Woodcockの判断を尊重すると結論しており、彼自身は撤回とは一言も言っていない。ひどく慎重な言い回しの悪文の連続であるこの手紙の末尾で、CDER's final decision, as set forth in Dr Woodcok's July14, 2016 Memorandum, is upheld（守られる）と結論している。
Califf自身が書いた手紙の中で論文撤回に言及したのは10ページの末尾とそれに対する脚注28だけである。確かにこの部分だけでも酷く辛辣な表現にはなっているのだが・・・
（本文中）Blinded experts assembled by the FDA fundamentally debunked （嘘を暴いた）this study, which has yet to be retracted and continues to be cited.
(footnote 28) In view of the scientific deficiencies identified in this analysis, I believe it would be appropriate to initiate a dialogue that would lead to a formal correction or retraction (as appropriate) of the published report,
データを示して論文撤回を明確に勧告したのは、Califfではなく、Woodcokの判断を批判するCDER内部のOffice of Drug Evaluation Iの部長であるEllis UngerやAgency Scientific Dispute Process Review BoardのChairmanであるLuciana Borioらである。上記の「Summary review」の15ページ以降は彼らによる報告書となっている。肝心の撤回に言及した部分は下記の2カ所。
１）40ページの文章（これもまあ、随分ともったいぶった言い回しの連続だが）
I would be remiss if I did not note that the sponsor has exhibited
serious irresponsibility by playing a role in publishing and promoting
selective data during the development of this product. Not only was
there a misleading published article with respect to the results of
Study 201/202147–which has never been retracted―but Sarepta also issued
a press release relying on the misleading article and its findings. As
determined by the review team, and as acknowledged by Dr. Woodcock, the
article’s scientific findings―with respect to the demonstrated effect
of eteplirsen on both surrogate and clinical endpoints―do not withstand
proper and objective analyses of the data. Sarepta’s misleading
communications led to unrealistic expectations and hope for DMD
patients and their families. It is very disappointing that the findings
did not hold up to careful review.
２）96ページの図はジストロフィンの免疫染色の生データをブラインドでFDAが再解析したものだが、Ann Neurolの論文（↓）のFigure 2とは似ても似つかぬデータとなっている。これでは論文の図がイカサマと言われても仕方がないように思える。
Eteplirsen for the treatment of Duchenne muscular dystrophy. Ann Neurol., 74: 637■647. doi:10.1002/ana.23982
2013年の論文。12人という被験者数を3群に分けて試験の後半をオープンラベルにする試験デザイン。
下記のニュース記事の中にも、辛辣な意見が出ている。ただし、いずれもCaliff自身の言葉ではない。
FDA commissioner calls for Sarepta drug study to be retracted / STAT
the study “should probably be retracted by its authors.
“misleading” and lamented that it “has never been retracted.”
“as determined by the review team, and as acknowledged by Dr.Woodcock, the article’s scientific findings ― with respect to the demonstrated effect of eteplirsen on both surrogate and clinical endpoints ― do not withstand proper and objective analyses of the data. … It is very disappointing that the findings did not hold up to careful review.”
そんでもってこうしたコメントが何とRetraction Watchに掲載されるまでになっちゃってる。
The study was not the key factor in the agency’s decision to approve the drug, according to Steve Usdin, Washington editor of the publication BioCentury; still, Usdin told Retraction Watch he is “really surprised” at the call for retraction from top FDA staff, the first he has come across in the last two decades.
以上を総合すると、一連のニュースの中では、論文撤回云々だけが大きく取り上げられて、「Woodcockの判断をひっくり返すことはない」という肝心のCaliffの判断がどこかへ消し飛んでしまっている。論文は撤回されるかもしれないが、だからといってeteplirsenのaccelerated approvalが取り消されることはないことに注意されたい。
なんと言っても，今年(2016年）4月にAdvisory Boardが7-3で承認そのものに反対，7-6で迅速承認（市販後に有効性を検証する二重盲検ランダム化試験が課せられる→実は真っ赤な嘘）にも反対したにもかかわらず，Woodcockはeteplirsenを承認したのである．「確信犯」である．
いずれにせよ、今回の承認はaccelerated approvalという仮免許である。これだけ注目されてしまえば、相当高いハードルが待っていることになる。市販後に二重盲検で3armのphase 4 confirmatory trialを完遂し、もし臨床的有効性が示せなければ市場から撤退せねばならない。CaliffがWoodcockの判断をひっくり返さなかった理由の一つもここにあるのだろうか？
どういう結果になるにせよ、あと3年も経てばわかることだ(phase 4の観察期間は2年だそうな）。私の感触では、DMDにおけるジストロフィンはアルツハイマー病のアミロイドの位置づけと同じで、基礎研究対象としては魅力的でも、それを変化させることと（アミロイドの場合には消す、ジストロフィンの場合には出現させる）、患者さんを救うことは別なように思えてならない。神経内科医としての私の予想がはずれることを祈ってはいるが。
参考
The Boys Who Beat the FDA Wall Street Journal Sept. 19, 2016 7:49 p.m. ET 企業の提灯持ちそのものの記事。科学性ゼロ。どこの国でも新聞記者さんは利益相反丸出して言いたい放題。気楽でいいですな。
（2016/9/29）
2016/10/19追記
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PTC社 デュシェンヌ型筋ジストロフィー薬のFDA承認申請却下への異議が認められず BioTodayニュースレター 2016年10月18日
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2016年10月17日、PTC Therapeuticsは、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）薬Translarna（ataluren）の米国FDA承認申請受理拒否への異議が却下された
と発表しました。同社は異議申し立てを次のレベルに進めると言っています。
PTC Therapeutics Provides Regulatory Update on Translarna？ (ataluren) for Nonsense Mutation Duchenne Muscular Dystrophy
参考
Eteplirsen続報 プラセボ対照なんてクソ食らえ：結局、第四相はプラセボ対照にならずに，eteplirsenは有効性が不明なまま売られ続けることが判明
あんたの負けだよ，Woodcock
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