先端モデル動物支援プラットフォーム

概要

研究支援代表者	武川　睦寛（東京大学医科学研究所・学術研究基盤支援室長）
支援機能	モデル動物技術講習、若手育成、国際交流、モデル動物作製、遺伝子改変、ゲノム編集、ウイルスベクター、AID2システム、病理形態解析、行動解析、薬物感受性、光遺伝学、多機能電極、ゼブラフィッシュ、分子探索・プロファイリング（細胞表現型、化合物ライブラリー、機能ゲノミクス、プロテインアレイ、バイオインフォマティクス）
実施期間	令和4〜令和9年度
URL	https://plaza.umin.ac.jp/model/

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支援内容

総括支援活動

若手支援技術講習会	本プラットフォームを構成する各支援班のワークショップを企画し、研究推進に有用な先端技術を学ぶ機会を提供します。シニア研究者による特別講演・レクチャー等も企画します。若手の参加者全員による研究発表（口演もしくはポスター）と討論を通じ、次代を担う人材の学術交流・ネットワーク形成を促進します。
成果発表会	本プラットフォームの支援による研究成果を被支援者に発表していただくとともに、関連分野の特別講演等を企画することで、生命科学研究者の横断的交流を促進します。支援担当者と被支援者が一堂に会することで、支援の様々な活用例やニーズに対する相互理解が深まり、研究のさらなる進展につながる議論が生まれることを期待します。

若手支援技術講習会

本プラットフォームを構成する各支援班のワークショップを企画し、研究推進に有用な先端技術を学ぶ機会を提供します。シニア研究者による特別講演・レクチャー等も企画します。若手の参加者全員による研究発表（口演もしくはポスター）と討論を通じ、次代を担う人材の学術交流・ネットワーク形成を促進します。

成果発表会

本プラットフォームの支援による研究成果を被支援者に発表していただくとともに、関連分野の特別講演等を企画することで、生命科学研究者の横断的交流を促進します。支援担当者と被支援者が一堂に会することで、支援の様々な活用例やニーズに対する相互理解が深まり、研究のさらなる進展につながる議論が生まれることを期待します。

モデル動物作製支援

マウスモデル作製支援	研究者の要望に応じてマウスの遺伝子改変を行います。ES細胞やマウス受精卵を用いた相同組換えやゲノム編集により、疾病モデルマウスや生体機能の解析に有用な遺伝子改変マウスを作製し、提供します。
ラットモデル作製支援	最新のゲノム編集技術を用いて遺伝子改変ラット（ノックアウト、ノックイン、BAC-Tgなど）を作製、提供します。ヒト遺伝子変異を有する疾患モデル、組織特異的Creドライバー、GFPレポーターなど有用な先端モデルラットをご利用いただけます。
ウイルスベクター作製支援	ウイルスベクターを介した脳などへの外来遺伝子導入による遺伝子改変動物の作出を支援します。依頼者の要望に応じて、多様なターゲット遺伝子を搭載したウイルスベクターを作製・提供します。
改良オーキシン誘導デグロン(AID2)システムの支援	AID2システムは、植物ホルモン「オーキシン」のアナログ化合物5-Ph-IAAを利用し、細胞の中の特定のタンパク質だけを短時間で分解する技術です。培養細胞レベルでは多くの実績がありますが、動物個体レベルの解析では開発段階であることをご了解いただき、この先進的な技術を希望される方へ支援を行います。

病理形態解析支援

個体の病理形態学的な解析支援	齧歯類を中心とした真核生物において、がんなどの腫瘍性病変のみならず、炎症性疾患、神経変性疾患、老化など生命体個体のすべての系統に関して、幅広い専門家が対応できます。iPS細胞の専門家が、iPS細胞からの動物モデルの解析を支援することも可能です。
動物モデルのヒトにおける対応疾患の検討	薬剤投与の際の臓器の形態学的変化の解析も支援します。ヒトの疾患を熟知した病理形態学の専門家が揃っているので、動物モデルに対応するヒトの疾患を高確率に決定することが可能になります。
胎児死亡や腫瘍形成能に関する支援	iPS細胞をはじめとする先進的な再生医学・発生工学的手法に伴う発生異常や腫瘍形成能の解析も得意としており、奇形腫のみならず、胎児の先天性奇形や死亡原因同定なども解析が可能です。
病理形態解析に関する染色の支援および指導	動物の解剖や固定条件の指導をします。ヘマトキシリン・エオジン染色のみならず、特殊染色、免疫染色、in situ hybridization や電子顕微鏡撮影にも対応いたします。形態解析データの定量化を支援します。
神経疾患モデルマウスの脊髄病変の病理形態解析	運動神経の変性疾患である筋萎縮性側索硬化症（ALS）のモデルマウスを開発・解析を行っています。神経科学では比較的研究者が少ない脊髄や神経根の解剖や形態学的解析に強みを有しています。具体的に各種モデルマウスの脊髄や神経根の形態・組織学的評価、解剖について、ご相談のうえサポートいたします。
iPS細胞の使用に関連した病変の解析（腫瘍病変・分化など）	iPS細胞の分化や、リプログラミングが関わるがん化、リプログラミング技術による組織再生、老化形質の解除など、エピゲノム制御の変化誘導に伴うさまざまな実験系において、病理組織学的な支援を行います。組織形態学的な評価に加えて、免疫染色によるタンパク質発現評価、in situ hybridizationによるmRNA発現評価などを実施します。
げっ歯類動物の泌尿器系（腎臓、尿管、膀胱、前立腺など）・胆管などの前癌病変・腫瘍の解析	数々の動物実験を行ってきており、解析対象の適切な剖検から、採材、固定方法の相談などにも対応します。日本毒性病理学会の認定資格である毒性病理専門家が、げっ歯類動物を主体とする動物実験における病理組織解析や病理診断を行います。また、病理専門医が、動物の組織像についてヒト病変との相違や外挿について検証やコメントします。病理組織学的な検討についても、免疫組織化学染色や蛍光染色を用いた局在の確認や定量的解析を用いた評価を行います。作製した標本から、バーチャルスライドを作成可能です（Leica Biosystemsの機器使用）。
肝腫瘍などのホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）標本からの核酸・タンパク質の抽出・解析ならびに電顕による解析	ホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)組織を用いた分子形態学的な解析が可能であり、具体的には、FFPE組織からDNAやタンパク質を抽出します。遺伝子については変異などの解析、タンパク質については、プロテオーム解析に供する試料の調整を行います。また、FFPE組織から走査電子顕微鏡観察用試料を作製し、観察と評価を行うことが可能です。

生理機能解析支援

行動学的解析支援	各種遺伝子改変マウスまたは薬剤投与等の処置を行ったマウスに対する網羅的行動解析の支援をしています。何らかの表現型が認められた場合には、別の行動実験やin vivoカルシウムイメージングを行います。解析用マウスの準備が困難な場合には、マウスのクリーニング及び繁殖支援も行っています。
薬理学的解析支援	各種遺伝子改変マウスまたは規制薬物投与等の処置を行ったマウスに対する行動薬理学的解析や、規制薬物投与後の生体試料の提供を行っています。モデル動物の予測妥当性の検証や、支援対象者が注目する遺伝子と規制薬物感受性との関連解析も支援しています。
光技術による操作解析支援	細胞機能の多元光シグナル計測・操作に関する支援を行っています。また、光信号計測法（赤・黄・緑・青色のCa2+インディケーターXCaMPなどGECI等）および光遺伝学的活動操作法（ChR2等）に関する試薬の提供・開発支援をしています。その他、ご相談に応じて光技術に関する支援を行っています。
多機能電極・計測データ解析支援	神経生理学研究リソースに関して、次のような技術の提供や解析の支援を行っています。・複数の神経細胞活動を記録する多点電極・フレキシブルで生体親和性に優れMRI記録下使用可能なカーボン製有機微小電極・小動物用バーチャルリアリティ・脳深部のイメージングを可能にする極微細蛍光内視鏡・活動依存性マンガン造影 MRI ・上記データの解析方法の支援

分子プロファイリング支援

細胞株パネルによる分子プロファイリング	39種類のヒト細胞株に対して被検化合物が増殖抑制を起こす濃度を測定し、その有効濃度の違い（フィンガープリント）をレファレンス化合物のそれと比較することで、被検化合物の作用機作を推定します。高次解析として、ハイコンテントイメージングによる増殖抑制・細胞死誘導のタイムラプス解析を行います。
細胞形態・表現型解析による分子プロファイリング	上皮間葉転換、オートファジー、細胞運動、神経保護など、各種生理イベントに対する被検化合物の活性を評価します。これらの評価系は、細胞毒性を伴わない表現型解析であることから、細胞株パネルで増殖阻害効果が現れない化合物の評価にも有効です。
トランスクリプトーム解析による分子プロファイリング	網羅的遺伝子発現解析（トランスクリプトーム解析）により、細胞に被検化合物処理した際の変動遺伝子シグネチャーを取得します。これを各種データベースの遺伝子シグネチャーと比較することで、化合物の作用点となる細胞内分子経路を推定します。
プロテオーム解析による分子プロファイリング	被検化合物を細胞に処理し、プロテオームの変動を解析し、作用点の明らかな化合物との比較により被検化合物の作用点を予測します。それに加え、化合物処理で特徴的に変化したタンパク質スポットの情報を基に、化合物の作用するパスウェイを推定・評価します。高次解析として、LC-MS/MSを用いて発現解析、あるいは、関連タンパク質の同定を行います。
First-in-mouse解析による分子プロファイリング	化合物の作用を個体で最初に検討するための支援として、実験用マウス（ICRなど）に化合物を経口、静脈、腹腔などの経路で投与し、個体の生死、行動、体調、体重などの変化を２週間経過観察します。また、解剖して各臓器の異常、重量を確認します。
ゼブラフィッシュ胚の表現型による分子プロファイリング	脊椎動物モデル生物であるゼブラフィッシュの表現型を指標にし、発生シグナル経路の制御活性を評価します。また、他の細胞レベルの解析結果を個体レベルで再評価することにより、哺乳類モデル生物へつなぐ機能も果たします。
化合物ライブラリーの構築と配付	シグナル伝達阻害剤などの様々な小分子阻害剤を体系的に収集し、これらを「標準阻害剤キット」としてまとめ、利用を希望する研究者に提供します。また、全国の研究者から寄託された新規化合物をライブラリー化し、利用を希望する研究者に提供します。
小分子RNA標的遺伝子解析による分子探索	microRNA(miRNA)は、タンパク質に翻訳されない非翻訳型RNAの一つで、RNA結合タンパク質であるAgoタンパク質と結合しRISC(RNA-induced silencing complex: RISC)複合体を形成し、複数の標的遺伝子の発現調節を行います。本支援では、Agoタンパク質に対する免疫沈降後にRNAシークエンスを行い、miRNAの標的遺伝子群の探索を支援します。
バーコードshRNAシークエンス技術による分子探索	化合物の作用機序解明の一助として、ウイルスベクターベースのプール型バーコードshRNA（short hairpin RNA）ライブラリーによる標的遺伝子経路のスクリーニング解析および技術支援を行います。
化合物標的タンパク質解析による分子探索	細胞表現型解析などにより強力な生物活性が見出された被検化合物の詳細な作用機序解析には、ケミカルバイオロジー的手法を活用して物理化学的に相互作用するタンパク質（標的タンパク質/結合タンパク質）を探索・同定する手段が有用です。本支援項目では、被検化合物の標的タンパク質探索用分子プローブを設計・創製し、感受性細胞を用いて結合タンパク質の探索・同定を行います。
網羅的タンパク質相互作用解析による分子探索	コムギ無細胞タンパク質合成系を基盤に構築した2万8千種からヒトプロテインアレイを対象にした相互作用タンパク質探索、もしくは、転写因子、プロテインキナーゼなど機能やファミリーごとに分類したフォーカスドアレイを用いて、被支援者が研究対象とするタンパク質と相互作用するタンパク質を同定・解析、さらに相互作用阻害剤の探索等を行います。
分子間相互作用解析システムによるタンパク質相互作用の評価	表面プラズモン共鳴分析法による分子間相互作用解析システムを用いて、被支援者が研究対象とする遺伝子産物と相互作用する蛋白質を結合定数、解離定数の算定に基づいて判定します。
バイオインフォマティクス支援	分子プロファイリング支援活動における2本の柱である「化合物評価」と「分子探索」のそれぞれにおいて、研究者の要望に応じてバイオインフォマティクス支援を行います。具体的には、深層学習アルゴリズムSHAPを用いた機械学習に基づく予測解析や、多重ロジスティック回帰分析などの生物統計解析を行います。