【ビタミンKサイクルとは】

ビタミンKはグルタミン酸残基（Glu）にCO₂を取り込み、γ-カルボキシグルタミン酸残基（Gla）に変換する酵素であるγ-カルボキラーゼの補因子として作用します。

通常、安定な酸化型(quinone form)で存在するビタミンKは、細胞内に入るとビタミンK還元酵素（vitamin K reductase）の作用よって還元型（hydroquinone form）となります。γ-カルボキラーゼこの還元型ビタミンKを補酵素として用いながら、対象となるグルタミン酸残基のγ位から水素を引き抜き、1分子のCO₂を添加します。この反応の結果、グルタミン酸残基は二つの-COO^-を持つGla残基に変換されます。この時、ビタミンKは還元型からエポキシド型（epoxide form）に酸化されます。エポキシド型ビタミンKはビタミンKエポキシド還元酵素（vitamin K epoxide reductase；VKOR）の作用によって還元され、酸化型となり再びγ-カルボキラーゼの補酵素として作用されます。この様な反応形をビタミンKが酸化還元反応を通じて再利用されるためビタミンKサイクルと呼びます。

Gla構造を持つ蛋白質をビタミンK依存性蛋白質と呼びますが、凝固因子の中では凝固第II因子（プロトロンビン）、凝固第VII因子、凝固第IX因子および凝固第X因子が含まれます。Gla殘基は蛋白質が立体構造を保持する上で重要です。また活性化血小板膜表面などに出現しているフォスファチジルセリンなどの陰性荷電を帯びたリン脂質にカルシウムイオン依存的に結合する上で重要な役割を果たしています。凝固因子の多くは酵素活性発現にリン脂質との結合が重要であるため、Gla殘基を有しないビタミンK依存性蛋白質は凝固活性をほとんど有しません。

凝固因子のみならず、生体内の重要な凝固制御因子であるプロテインCおよびプロテインSもビビタミンK依存性蛋白質です。これらの因子もまたビタミンK欠乏状態やワルファリン服用時に低下します。

骨代謝において重要な役割を果たしているオステオカルシンもビタミンK依存性蛋白質です。その他プロテインZなどがビタミンK依存性蛋白質として知られています。

【ビタミンK欠乏とワルファリン】

ダムの発見の様にビタミンKは脂溶性ビタミンであるために、胆道閉鎖症の様な脂質吸収が低下している場合には脂溶性ビタミンであるビタミンKの吸収が低下します。またK2は腸内細菌によって産生されるため、内服抗生剤や胆道排泄型の抗生剤投与後に腸内細菌叢が変化した場合などにはビタミンKの吸収が低下します。その結果、ビタミンK欠乏症となり、ビタミンK依存性凝固因子・凝固制御因子が低下し、出血傾向を呈する場合があります。典型的な病態が新生児ビタミンK欠乏性出血症・乳児ビタミンK欠乏性出血症です。

またワルファリンはビタミンKの効果を競合的に阻害するアンタゴニストです。ビタミンKこの現象を利用しワルファリンはビタミンK依存性凝固因子の濃度を低下させ、抗凝固作用を発揮しますが、同時に凝固制御因子であるプロテインCなども低下するための抗凝固脳も低下します。このためワルファリン使用では適切な量を用いることが重要になります。