B. これまでの成果と今後の展望

2. 孤発性ALSに働いている疾患特異的分子異常について

(ア) 孤発性ALSでは、運動ニューロン選択的に、未編集型GluA2が発現している^{10, 11}。

図4

1. ① 単一運動ニューロンに発現する未編集型GluA2の発現割合は、GluA2 mRNA全体の0％～100％と大きくばらつく¹⁰。
2. ② GluA2 mRNAの発現は低下していない¹²。
3. ③ 運動ニューロンに未編集型GluA2が発現しているALS症例でも、小脳のプルキンエ細胞では発現していない(部位選択的)¹⁰。
4. ④ 40例以上の孤発例全例で未編集型GluA2を発現する運動ニューロンがみられる（汎発性）¹⁰。
5. ⑤ 他の運動ニューロン疾患(SOD1関連ALS(ALS1)、球脊髄性筋萎縮症(SBMA)を含む疾患)対照、健常対照の運動ニューロンは、すべて編集型GluA2のみを発現している（疾患特異性）^10,11,14。

(イ) 孤発性ALSの運動ニューロンではADAR2の発現低下に依るA-I置換活性が低下している。

図5

1. ① ADAR2 mRNAの発現レベルの低下、ADAR2特異的RNA編集部位における未編集型mRNAの割合が増加している¹³。
2. ② これに対して、ADAR1、ADAR3 mRNA発現量、ADAR1特異的編集部位のRNA編集活性には変化がない¹³。

(ウ) 以上は我々が見出した異常だが、RNA編集異常の発見の後、TDP-43病理（後述）も疾患特異性の高い病態であることが日米の研究グループから独立に報告された^{15, 16}。