Research
- ウイルスによる腫瘍化メカニズムに関する研究
- がんと感染症のエピゲノムコードに関する研究
- がんや感染症のクローン進化に関する研究
- データサイエンスを駆使した新たな治療薬開発研究
- さまざまな感染症に関する研究 (東京大学UTOPIAとの共同研究)
- 主な研究費 (研究代表者のみ)
（1） ウイルスによる腫瘍化メカニズムに関する研究
世界中で猛威を振るうウイルス感染症の中に、慢性的な潜伏期の後に重篤ながんを引き起こすウイルスが存在します。私たちは、ヒトレトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルスI型（Human T cell Leukemia Virus type I, HTLV-1）やエプスタイン-バーウイルス（Epstein-Barr virus, EBウイルス）による腫瘍化メカニズムや、成人T細胞白血病リンパ腫（Adult T cell leukemia-lymphoma, ATL）やHTLV-1関連脊髄症（HTLV-1 associated myelopathy, HAM）、EBウイルス関連疾患の研究を行なっています。他の血液腫瘍（白血病, 悪性リンパ腫）や、HIV-1によるエイズの分子病態や潜伏化についても研究を行なっています。
メディカル情報生命専攻の病態医療科学分野（内丸薫教授）、生命システム観測分野（鈴木穣教授）をはじめとする本専攻の多くの先生や学内外の研究者との共同研究によって、臨床検体を対象とした次世代シークエンス技術、シングルセル解析などの技術を取り入れ、実験医学、データサイエンスの両面から研究を進めています。臨床ビッグデータから発症メカニズムの解明を目指すとともに、早期診断、発症予防、新規治療法開発につながる新たな情報の発信を行っています。
主な参考論文
- Yamagishi et al., Nat Commun. 12, 4821, 2021
- Fujikawa et al., Blood, 127, 1790-1802, 2016
- Yamagishi et al., Cancer Cell, 21, 121-135, 2012
（2） がんと感染症のエピゲノムコードに関する研究
エピゲノムとは、「遺伝情報（ゲノム）の使い方」であり、年齢や環境によって変化します。幹細胞から異なる専門性を持った細胞へ分化する過程はエピゲノムによって制御されます。同一ゲノムをもつ一卵性双生児が、年齢とともに個性が際立ち、異なる疾患を罹患するのは、エピゲノムの変化によるものです。
私たちは、レトロウイルスの感染が宿主細胞のエピゲノム（ヒストン修飾、メチル化DNA、クロマチン構造）を劇的に変化させることを明らかにしました。このメカニズムは、ウイルス感染によって刻まれる宿主の重大な変化で、発症メカニズム、分子病態、細胞の運命制御に直接関わることが明らかになってきました。現在、がんや感染症で形成される異常なエピゲノムの特徴、多様性、可塑性に注目し、ウイルス感染やがんの「エピゲノムコード」の解読を目指して研究を行なっています。
東京大学プレスリリース
- https://www.u-tokyo.ac.jp/focus/ja/articles/a_00458.html
- https://www.k.u-tokyo.ac.jp/information/category/press/8152.html
主な参考論文
- Yamagishi et al., Cell Rep., 29, 2321-2337, 2019
- Fujikawa et al., Blood, 127, 1790-1802, 2016
- Yamagishi et al., Cancer Cell, 21, 121-135, 2012
- Yamagishi et al., Nature, 627, 221-228, 2024
（3） がんや感染症のクローン進化に関する研究
クローン進化 （clonal evolution）は、共通の細胞（クローン）から発生した親クローンに、ゲノムやエピゲノムレベルの遺伝子異常がランダムに生じてサブクローンが形成され、ダーウィンの進化理論にしたがい自然淘汰（natural selection）され、進化することを指します。
がんは長い年月をかけて個体内でどのように多様性を獲得しながら進化、適応するのでしょうか。この難題を明らかにすることは、がんの発生や進展の理解、治療、診断の上で非常に重要です。私たちは、前がん状態にある細胞集団やウイルス感染などによって形成される多様な感染細胞集団が、どのようにクローン進化して疾患に至るか、そのメカニズムに興味を持って研究を行なっています。多様な細胞集団を正確に解析するために、高深度シークエンス技術やシングルセル解析技術などを駆使しています。
東京大学プレスリリース
主な参考論文
- Yamagishi et al., Nat Commun. 12, 4821, 2021
- Nagasaka et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 17, 11685-11691, 2020
（4） データサイエンスを駆使した新たな治療薬開発研究
基礎研究の成果は、新たな治療法や診断法の開発へとつながります。私たちは、悪性リンパ腫やウイルス感染細胞のエピゲノム研究から、クロマチン凝集を引き起こすEZH1とEZH2という2つの分子を突き止め、製薬企業と共同でEZH1/2を阻害する新しいエピゲノム薬の開発に成功しました。この研究成果は、難治な疾患に対する新しいエピゲノム治療として大きなインパクトを与えただけでなく、臨床検体や疾患モデルを用いた分子病態や発症メカニズムなどの基盤的研究がいかに重要であるかを私たちに教えてくれました。私たちは、基礎研究とデータサイエンスを通じて、新しい治療薬開発研究に力を入れ、研究しています。
東京大学プレスリリース
- https://www.k.u-tokyo.ac.jp/information/category/news/7778.html
- https://www.k.u-tokyo.ac.jp/information/category/press/10804.html
主な参考論文
- Yamagishi et al., 米国血液学会, 2022
- Yamagishi et al., Cell Rep., 29, 2321-2337, 2019
- Yamagishi M and Uchimaru K. Curr. Opin. Oncol. 29, 375-381, 2017
- Yamagishi et al., Nature, 627, 221-228,
(5) さまざまな感染症に関する研究 (東京大学UTOPIAとの共同研究)
東京大学 国際高等研究所 新世代感染症センター（UTOPIA, https://www.utopia.u-tokyo.ac.jp/）との共同研究で、さまざまな感染症に対する基礎研究（免疫学、宿主とウイルスの相互作用、ウイルスゲノム進化、疫学など）を行っています。大学院で感染症研究を学びたい方はご連絡ください。
主な研究費 (研究代表者のみ)
国立研究開発法人日本医療研究開発機構 (AMED)
- 次世代がん医療加速化研究事業「治療反応性に関わる遺伝子翻訳及び代謝活性の腫瘍内不均一性の全体像解明と創薬シーズ探索」2024-2025年度
- 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業「ゲノム情報を基盤としたHTLV-1感染症の病態形成機序の解明及び発症リスク予知アルゴリズム開発に関する総合的研究」2023-2025年度
- 新興・再興感染症研究基盤創生事業（多分野融合研究領域）「HTLV-1感染症のエピゲノムコードの解読と戦略的創薬を目指した基礎・臨床融合データサイエンス」2023-2025年度
- 新興・再興感染症研究基盤創生事業（多分野融合研究領域）「レトロウイルス病原性と持続感染の根源となる不均一な潜伏集団を生み出す宿主エピゲノム特性の解明と治療薬開発」2020-2022年度
- 革新的がん医療実用化研究事業「シングルセルゲノミクスを用いたNOTCH1変異クローンの特性解明及び新規治療法と層別化アルゴリズムの開発」2021-2023年度
- 創薬基盤推進研究事業「Indolent ATLの分子標的同定とEZH1/2阻害薬の適応拡大を目指した研究」2018-2020年度
科学研究費助成事業（科研費）
- 基盤研究(B)「がんエピゲノムの恒常性メカニズムの解明と持続的なエピゲノム治療法の確立」2024-2026年度
- 基盤研究(C)「ゲノム異常とエピゲノム異常によるATLの協奏的クローン進化メカニズムの解明」2021-2023年度
- 基盤研究(C)「腫瘍ウイルス感染初期に形成されるエピゲノム異常と発がん機構の解明に向けた統合解析」2018-2020年度
- 基盤研究(C)「がん等におけるシグナル異常活性化に関わるmiRNAとエピジェネティック因子の研究」2015-2017年度
- 若手研究(B)「ヒトレトロウイルスの潜伏化を制御する宿主細胞の多様性の分子機構」2012-2013年度
