2006-01-10
一昨年、COX-2選択的阻害剤に心血管事故が多い事が報告されFDAの 対応を含めて問題とされた[1]。Merckは主要商品であったViooxの販売を自主的に停止し業績にも大きな影響が出た。[Coxibの副作用] 心筋梗塞に限るとPfizerのcelecoxibも有意差をもって増加した。しかし、脳梗塞や心血管事故関連死亡についてはcelecoxibでは有意 差がつかなかった。[Brent Caldwell et al. J.R.Soc.Med 2006;99:132-140]
その後、「プロスタサイクリンはCOX-2阻害により産生が減る。そうすると相対的にトロンボキサンA2の働きが強まり、心血管事故が増える。」と いう理解が、平成 18年上半期に得られ、少量アスピリン療法と非選択的NSAIDにもCOX-2選択的阻害剤と同様の心血管事故増加が認められた。欧州の規制当局も今後注 意深くNSAIDを使うように言及するようになった[pdf]。 [H18.10/4追記]
その後、NSAID全体に、心血管事故の懸念が広がり、本邦でも平成18年10月27日に代表的な痛み止めのボルタレン®（一般名 じくろふぇなっく）について使用上の注意の改訂がなされた。
ApoE過剰発現マウス[2]やワタナベウサギ[3]へのApoE投与によりコレステロール逆転系が活性化され動脈硬化が抑制されたという報告がな
されている。ApoEの抗動脈硬化作用については、COX-2発現増強と細胞分裂抑制作用も関与しているのではないかという報告が有る[4]。
LDLやApoEを除去したHDLでは影響が無いが、HDLを添加すると、BrdU陽性細胞でS期に入る平滑筋細胞の割合を見ると濃度依存性に減少してい
た。ApoA-Iでは影響がなかったが、ApoEではCyclin
Aの活性も抑制されていた。ApoA-IやLDLの添加ではCOX-2の発現増加は観察されず、HDLやApoEのみの添加でも3.5倍の発現増加がRT
-PCRで観察された。COX-1は不変であった。ApoEをアデノウイルスで過剰発現させたマウスの大動脈でもCOX-2遺伝子のmRNAの発現が増加
していた。
このようにCOX-2が動脈硬化を抑制するという報告の一方で惹起するという報告もある。LDL受容体欠損マウスにCOX-2選択的阻害剤の
rofecoxibを投与した後動脈硬化面積は57%減少し、COX-2欠損マウスから胎児肝細胞を移植されたLDL受容体欠損マウスでは約３分の１動脈
硬化は減っていた[5]。また、LDL受容体欠損マウスやApoE欠損マウスにCOX-1欠損マウスの骨髄を移植すると動脈硬化は促進され、その原因とし
てCOX-2の過剰発現が有ると考察している報告もある。また胎児肝細胞の移植をLDL受容体欠損マウスに行うとCOX-1だけ欠損した物を移植した物は
COX-1/COX-2の両方を欠損させた物に比べて30%動脈硬化が増加していた[6]。
ただし、少量アスピリン療法では血管壁や単球のCOX-2は阻害されないので実験系として実際の治療と同様に扱う訳にはいかないであろう。
aspirinを投与したLDL-KOマウスではTXA2の産生が抑制されMCP-1や可溶性ICAM-1が減少していた。泡沫細胞の内容物も少な
い傾向を示していた[7]。
CD36は長鎖脂肪酸を取り込む受容体であり、単球が活性化しマクロファージに成るときに発現が増強する。チアゾリジン誘導体が発現を増強する[8]。一
方で、COXの発現は抑制される。aspirinもCD36の発現をTHP-1細胞において誘導していた。PGE2を添付するとaspirinのCD36
誘導効果は消失した。HDL逆転送系の鍵蛋白であるSR-BIとABCA-1もaspirinで発現が増加し、チアゾリジン誘導体の実験系で示されたのと
同じ機序で粥種の消退に関与する可能性が指摘された。
文献
[1]http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/default.htm
[3]Apolipoprotein E prevents the progression of atherosclerosis in
Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Yamada N. et al. J Clin
Invest. 1992 Feb;89(2):706-11
[2]Overexpression of apolipoprotein E in transgenic mice: marked
reduction in plasma lipoproteins except high density lipoprotein and
resistance against diet-induced hypercholesterolemia. Shimano H et al.
J Clin Invest. 1992 Feb;89(2):706-711
[4]Antimitogenic effects of HDL and APOE mediated by Cox-2-dependent IP
activation. Kothapalli D et al. J Clin Invest. 2004 Feb;113(4):609-618
[5]Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in
LDL receptor-deficient mice. Burleigh ME et al.Circulation. 2002 Apr
16;105(15):1816-23.
[6]Cyclooxygenase-1 Deficiency in Bone Marrow Cells Increases Early
Atherosclerosis in Apolipoprotein E and Low-Density Lipoprotein
Receptor Null Mice. Vladimir R et al. Circulation 2006 Jan.113(1): p108
- 117.
[7]Effect of low-dose aspirin on vascular inflammation, plaque
stability, and atherogenesis in low-density lipoprotein
receptor-deficient mice. Cyrus T et al.
Circulation. 2002 Sep 3;106(10):1282-7.
[8]Troglitazone inhibits atherosclerosis in apolipoprotein E-knockout
mice: pleiotropic effects on CD36 expression and HDL.Chen Z et al.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001 Mar;21(3):372-7
[9]Aspirin increases CD36, SR-BI, and ABCA1 expression in human THP-1
macrophages.Vinals M et alCardiovasc Res. 2005 Apr 1;66(1):141-9. Epub
2005 Jan 28.
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