さよならNEJM、そしてさよならFDA
－黙殺されたFIGHT－

新規血糖降下薬の安全性検証試験における重大なバイアス
ロシグリタゾン問題に懲りた米医薬食品局（FDA）は、08年以降、新たに承認された血糖降下薬について、心血管系への安全性を評価するよう企業に求めた。 血糖を低下させることで心血管イベントを抑制する（潜在的）有効性が認められて承認された血糖降下薬について、心血管イベントを増加させてしまうリスクを検証する試験では、血糖を低下させることによる心血管イベント抑制効果が心血管イベント発症リスクをマスクしてしまわないようにする配慮が必要となる。

このため、FDAが検証を求め、その結果としておこなわれた試験では、群間で血糖コントロールに差が出ないよう、試験薬の類薬以外の血糖降下薬なら、オープンラベルで適宜追加、増減できることになっていた。このプロトコールでランダム化試験を行えば、両群間で血糖コントロールの差は生じない「はず」だ。

心血管イベント抑制の輝かしいエビデンスを示したと、様々な媒体で盛んに宣伝されているLEADER試験でも，GLP-1アゴニスト以外ならばオープンラベルで自由に追加投薬が可能とされていた．それにもかかわらず全期間を通じ、プラセボ群の方がHbA1cが有意に高くなっていた（Supplementary Appendix 56ページ Figure S5A）。 つまりリラグルチド投与群の方が一貫してHbA1cが低かった。

LEADER試験の深刻な問題に対する沈黙
リラグルチドが 高下駄を履いた上で勝った相手はプラセボだった──。LEADER試験はそれを証明しただけだった。血糖コントロールとは独立した心血管系へのリスクの有無という、本来の仮説検証には失敗したのだ。さらに、HbA1cで補正して両群のイベントを比較する事後解析も、なぜプラセボ群の方が一方的に不利になったかの考察も、一切行なわれていない。しかしそれ以上の深刻なのは、（結果的にせよ）プラセボ群被験者に対する配慮の欠如という、ヘルシンキ宣言にも関わる重大な問題を、試験結果発表から1年が経過した今も、誰一人取り上げていないことだ。

自分あるいは自分の家族がLEADER試験でプラセボ群の被験者だったら、そしてSupplementary Appendixの中に埋め込まれ、論文本体には全く出てこない血糖コントロールの群間比較の結果を運良く見つけることができたとしたら、一体どう思うだろうか？この試験が開発段階ではなく、市販後に行われたことを考えると、問題は一層深刻だ。

Data Monitoring Committee (DMC)が設置されたとプロトコールには記載されている。もしそのDMCが正常に機能していれば、両群のHbA1cの経過を比較して「何らかの理由で、盲検が破れている、そしてプラセボ群の被験者が一方的にリスクに晒されている」──．DMCはそう判断し、試験の中止を勧告していたはずだ。でも実際にはそうならなかった。予定通り試験は完遂され、リラグルチドの輝かしいエビデンスが目出度く証明された。

LEADER試験の論文がNEJMに掲載されてから早1年が経つが、「試験を途中で止めて、 プラセボをリラグルチドに切り替えていれば、彼らは死なずに済んだ」。そんな訴えが訴訟大国の中からさえも聞こえてこないのは、私が勉強不足だからだろうか。

黙殺されたFIGHT試験
LEADER試験がNEJMに掲載されたのが2016年7月28日である。その5日後の8月2日にJAMAに発表されたFIGHT試験は、LEADER試験同様、リラグルチドの有効性を検証した試験だった。それにもかかわらず、糖尿病専門家達はFIGHT試験に対して完全黙秘を貫いているように見える。
 
この第II相試験の目的は、進行期にある心不全患者を対象に、リラグルチドの有効性を検討することだった。プラセボ群146例、実薬群154例を対象とした無作為化二重盲検試験で、観察期間は180日間だった。

　主要評価項目（死亡あるいは心不全入院までの時間と、NT-proBNPレベルから成る複合エンドポイント）では二群間に有意差はなかった（Table 2, p=0.31）。ところが、死亡と心不全による再入院とを合わせた副次評価のカプランマイヤー曲線は、統計学的な有意差こそ付いていないものの、30日以降一貫して実薬群の方がプラセボ群を上回っていた（Figure 2B, HR 1.30, 95% CI, 0.92-1.83, p=0.14）。

　さらに、糖尿病群と非糖尿病群で層別解析したところ（Supplement 1, eTable 3）、実薬群における死亡もしくは心不全による再入院の増加は、もっぱら糖尿病群に由来し（プラセボ群30/87=34%、実薬群43/91=47%。Figure 3A, HR 1.54, 95% CI, 0.97-2.46, p=0.07）、非糖尿病群では全く差がなかった（Figure 3B, HR 1.02, 95% CI, 0.60-1.72, p=0.94）。

　「糖尿病の薬なのに、糖尿病患者にだけ悪さをする」──。そんな悪夢を「p=0.07だから統計学的に有意ではない」とやり過ごしたい向きこそ、今一度95% CI, ：0.97-2.46という際どさと、試験自体が第II相で総被験者数わずか300名という数字、そして6ヶ月という観察期間の短さから、どうか目をそむけないように。

　仮に総被験者数を600名に増やし、FIGHT試験での絶対リスク差、47%-34%＝13%が再現されるとすると、NNH (Number needed to harm)はわずか7.7となる。一方、LEADER試験で示されたNNT (Number needed to treat)は52.6だった（LEADER試験 Table1から算出）。それでも自分の患者さんに積極的にリラグルチドを処方するとしたら、それはどんな根拠に拠るのだろうか？
 
NEJM・FDA共同制作の誇大広告
99年に承認され、03年には全世界で25億ドルを売り上げたロフェコキシブが、2004年9月に販売停止・回収の憂き目に遭った原因も、心血管系に対するリスクだった。 NEJMに掲載されたAPPROVe試験論文で示されたNNHは62.5（ロフェコキシブ群 3.6%に対し、プラセボ群2.0%。絶対リスク差1.6%）、FIGHT試験でのそれの1/8未満だった。

現在のNEJMやFDAの振る舞いは、ロフェコキシブが販売停止となった時代のそれとは全く異なる。2017年6月20日に開催されたFDAの諮問委員会は、リラグルチドによる心血管イベント抑制の効能効果を17対2の大差で支持した。NEJMやFDAに対する無邪気な信仰につけ込んだ誇大広告が跳梁跋扈する時代は、既に始まっている。

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