The FDA is allowing manufacturers to temporarily sell losartan that has levels of N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid (NMBA), which is possibly carcinogenic, above the interim acceptable limit.The decision comes amid an ongoing, large-scale recall of certain angiotensin-receptor blockers because they contain higher-than-acceptable levels of NMBA and other nitrosamines.
The agency will allow distribution of losartan with NMBA levels above 0.96 parts per million (ppm) but below 9.82 ppm. FDA researchers found that exposure at levels up to 9.82 ppm for 6 months was not associated with increased cancer risk compared with a lifetime of exposure at 0.96 ppm. The FDA expects losartan without these impurities to be back on shelves in roughly 6 months.
FDA’s aggressive move on tainted ‘sartan’ leads to shortages Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D., and Janet Woodcock, M.D., director of the Center for Drug Evaluation and Research on the FDA’s ongoing investigation into valsartan and ARB class impurities and the agency’s steps to address the root causes of the safety issues 発癌性物質は基準値以下に‐バルサルタン問題で通知 厚生労働省 薬事日報2018年11月14日 厚生労働省は9日、バルサルタン製剤などのサルタン系医薬品に含まれる発癌性物質であるN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）、N-ニトロソジエチルアミン（NDEA）の含有量が管理値以下となるよう求める通知を製薬企業に発出した。国内外でサルタン系医薬品の原薬からNDMAなどが検出されている現状を踏まえ、安全対策の強化を目的としたもので、既に市場に流通している製品のうち、管理値を上回る製品については回収を求めている。
今回の通知は、製造工程でNDMAとNDEAが生成されるリスクを持ったサルタン系医薬品を製造販売する製薬企業を対象としており、原薬の製造販売業者と連携してこれらの発癌性物質が生成されるリスクの有無を確認することを求めている。
ヒトにおけるNDMAの許容摂取量を0.0959μｇ／日、NDEAでは0.0265μｇ／日とし、許容摂取量から個々の医薬品成分における管理値を算出した上で、発癌性物質の含有量が管理値以下になるよう製造管理・品質管理することとしている。
さらに、既に市場に流通している製品のうち、管理値を上回るものについては回収することを求めている。
サルタン系医薬品をめぐっては、国内では中国の浙江華海薬業（ファーハイ）が製造した原薬を使用する、あすか製薬の「バルサルタン錠『AA』」からNDMAが検出された後、6月に承認整理されている。
既に、米国と欧州ではファーハイ以外の原薬製造業者が製造したバルサルタン原薬や他のサルタン系医薬品の原薬からも発癌性物質が検出され、バルサルタン製剤以外のサルタン系医薬品における発癌性物質混入の有無の調査が行われている。
これを踏まえ、今月5日の医薬品等安全対策部会安全対策調査会では、発癌性物質の含有量が管理値以下となる許容摂取量を設定していた。
また、日本ジェネリック医薬品・バイオシミラー学会は、この問題を受け7日、▽基本的に、現在のICHM7の考え方を新薬にとどまらず、既存薬やGE薬などにもより広く適用する方策を探る▽医薬品製造所への国内機関による定期的なGMP適合査察を強化し、製造法変更時の適切な対応などの管理によりリスクを低減する――など、「この機会に医薬品全体の安全性を、より確実に維持、管理できるシステムを構築する必要がある」との声明文を発表した。 サルタン系医薬品、発がん性物質の管理指標設定 バルサルタン問題で厚労省、関係企業に対応指示 (日刊薬業 2018/11/6 ) 厚生労働省は5日の薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会で、バルサルタンなどサルタン系医薬品（ARB）の原薬について、安全性確保の観点から、発がん性物質であるN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）やN-ニトロソジエチルアミン（NDEA）の管理指標を設定したことを報告した。これら物質を生成するリスクがあるサルタン系医薬品の製造販売業者などに対し、原薬中のNDMAやNDEAがこの管理指標に基づいて設定した値以下となるよう指示したことも明らかにした。
●医療関係者への周知、あすか製薬に指導へ
ナショナルデータベースによると2014年6月の販売開始から16年3月までに、バルサルタン錠「AA」の処方記録があった患者は約1万9000人。厚労省は、服用による発がんリスクは「相当低い」とみている。あすか製薬には、バルサルタン錠「AA」が市場に流通していないことや、リスク評価結果などを医療関係者に対し、文書で周知を図るよう指導する方針だ。
調査会の委員らからは、バルサルタン錠「AA」を服用した患者に、薬剤師を通じた適切な情報提供が必要との指摘があり、厚労省は医療関係者に対して必要な情報提供を進める。
バルサルタン錠「AA」は、中国の華海（ファーハイ）薬業の原薬を使用していたが、同社の原薬からNDMAが検出されたことから、7月に自主回収していた。
NDMAはテトラゾール環の合成過程で副生成物として生成されたと推定されている。海外では華海薬業以外の複数のメーカーの原薬からもNDMAが検出されているが、それら原薬のうちの一つを用いた国内製剤、原薬、ロットからは検出されなかった。
----------------------------------------------------------------------- あすか製薬、バルサルタンGE4品目を自主回収 原薬に発がん性物質混入の可能性 日刊薬業 2018/7/6
あすか製薬は6日、後発医薬品「バルサルタン」（先発医薬品名「ディオバン」）4品目を自主回収すると発表した。使用していた原薬に発がん性があるとみられるN-ニトロソジメチルアミンが混入しているとの海外規制当局の情報を踏まえた対応。
自主回収の対象は「バルサルタン錠20mg『AA』」「同40mg『AA』」「同80mg『AA』」「同160mg『AA』」の4品目で、2014年6月の発売から国内で供給された全製品。対象品目は、17年9月に販売を中止し、18年4月に薬価削除となっている。 同社によると、対象品目は中国の華海（ファーハイ）薬業で製造された原薬を使用してアクタビス社が製造し、あすかActavis製薬が包装をして国内で販売していた。その後、17年2月にあすか製薬が承継したが、アクタビス社の合併などによる後発品品目の整理によって販売を中止した。 華海薬業の原薬からN-ニトロソジメチルアミンが検出されたというスペインの規制当局からの情報を6月29日に厚生労働省が確認。その後、スペインで同社の原薬を使用した医薬品を自主回収しているという情報提供が7月4日にスペイン当局から厚労省にあり、あすか製薬に伝えた。厚労省などによると、今回の自主回収対象品目以外に華海薬業の原薬を使用した他社のバルサルタン製品はない。
混入したN-ニトロソジメチルアミンは、世界保健機関（WHO）の専門機関である国際がん研究機関（IARC）の分類で、ヒトへの発がん性については限られた証拠しかないが、実験動物の発がんについては十分な証拠があるとされ「ヒトに対しておそらく発がん性がある」とされる物質に分類されている。
服用者の発がんリスクについては評価中だが、これまでに健康被害の報告はない。混入の程度や原因などについては調査中。
----------------------------------------------------------------------- 2018年7月から-9月初めまでの海外規制当局の動きまとめ
●Valsartan Recall: NDMA Cancer Risks, FAQs：民間組織による一般市民向け解説だが，概要を知るのに有用．
●EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity. 5 July 2018 EMA/459276/2018
●Update on review of valsartan medicines due to detection of NDMA.EMA reviewing valsartan produced by another company Zhejiang Tianyu 10 August 2018 EMA/543774/2018
華海（ファーハイ）薬業に次ぐ，二番目のバルサルタン原薬汚染の企業が明らかとなった．ここにはThe NDMA levels detected in batches of valsartan from Zhejiang Tianyu are much lower than levels seen in the active substance from Zhejiang Huahai, which triggered a recall of several valsartan medicines in July 2018. とある．裏を返せば，発端となった華海（ファーハイ）薬業製の原薬の汚染は程度が酷かったことになる．なお，Zhejiangは浙江省という意味なので，固有名詞としての企業名としてはそれぞれ，Huahai, Tianyuである
●More Drug Makers Tagged as Valsartan Recall Grows Web MD, Aug. 13, 2018
上記Huahai, Tianyuの中国2企業の他に，インドでも新たに１企業とのことだが，インドの企業名は明らかにされていない．
●FDA issues statement as valsartan recalls grow. Agency explains risk, details its ongoing investigation. SEPTEMBER 4, 2018
“We estimated that if 8,000 people took the highest valsartan dose [320 mg] from NDMA-affected medicines daily for 4 years (the amount of time we believed the affected products had been on the U.S. market), there may be one additional case of cancer over the lifetimes of these 8,000 people beyond the average cancer rate among Americans,” the statement says. “This estimate represented the highest possible level of NDMA exposure. It was a measure of the risk under the most extreme circumstances. Most patients who were exposed to the impurity through the use of valsartan received less exposure than this worst-case scenario.”
----------------------------------------------------------------------- バルサルタンGE原薬、要因除き新工程開発 不純物生成問題で中国ファーハイ日刊薬業 2018/9/6
中国の華海（ファーハイ）薬業が製造する後発医薬品「バルサルタン」（先発医薬品名「ディオバン」）の原薬に、発がん性の可能性のある物質「N-ニトロソジメチルアミン」（NDMA）が含まれていた問題で、同社日本法人ファーハイジャパン薬業の李相奎社長が名古屋市内の本社で日刊薬業の取材に応じ「問題を把握した6月の時点で原薬の製造も供給も停止し、迅速に対応している」と述べ、理解を求めた。すでに原因を究明し、新たな製造工程も開発済みという。
全世界で流通するバルサルタン後発品原薬の供給量の半分が、ファーハイの中国浙江省の工場で製造されている。李社長によると今回の問題は、新たに原薬の供給を受ける予定にしていた製薬企業が事前に原薬の品質を自社で調査したところ、NDMAが含まれていることに気付き、6月6日にファーハイ側に伝えたことで発覚した。（後略）
----------------------------------------------------------------------- 中国Huahai社起源バルサルタン製品からNDMAとは別の発癌性物質が見つかったBioTodayニュースレター 2018/9/19
中国Huahai
Pharmaceutical社製を起源とする発癌性物質NDMA（N-nitrosodimethylamine）混入を受けてTorrent
Pharmaceuticals社が自主回収したバルサルタン製品3ロットに別の発癌性物質NDEA（N-nitrosodiethylamine）が認
められました。NDMAと同様に今回混入が判明したNDEAも製造工程の一部や化学反応から生じます。NDEAや他の汚染についての検査を続けると共に汚染の恐れがある製品全ての回収に引き続き取り組むとFDAは言っています。 FDA provides update on its ongoing investigation into valsartan
products; and reports on the finding of an additional impurity
identified in one firm’s already recalled products Another Potential Carcinogen Found in Valsartan
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→NDMA汚染リスクの評価
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