Q:　躁うつ病では細胞内カルシウム反応が亢進していると言うことですが、一方、低カルシウム血症では易刺激性などの症状が見られます。これは矛盾するのではないでしょうか？

A:　躁うつ病における細胞内カルシウム反応の亢進は、細胞内カルシウムのセカンドメッセンジャーとしての機能の亢進を来すと考えられますが、一方、低カルシウム血症が精神症状を引き起こすメカニズムは、細胞外のカルシウム濃度がニューロンの電気的性質に与える影響によるもので、全く機序は異なります。

詳細な解説

　低Ca²⁺血症において見られる、「テタニー」とよばれるけいれんは、主として末梢神経の刺激による筋収縮によって生じるもので、てんかん発作のような、中枢神経の同期性放電とは異なる。低Ca²⁺血症においては、末梢神経線維は高度に興奮性が高まり、時には刺激がなくても静止状態にとどまることができず、反復性に放電する。カルシウム濃度が正常の50%に下がると、多くの末梢神経で自発性の放電が生じ、筋の過剰な収縮を起こす¹⁾。

一方、中枢神経では、血液脳関門が存在するため、末梢神経に比べると低Ca²⁺血症の影響は受けにくいが、やはり同様の機序で神経細胞の興奮性は上昇すると考えられており、臨床的には、てんかん発作の他、不安、情緒不安定、集中困難などの多彩な精神症状が見られる²⁾。

　活動電位の発生時に取り込まれるイオンはほとんどがNa⁺で、Ca²⁺は1%程度にすぎないため、Ca²⁺の細胞膜内外の濃度変化自体が神経細胞の興奮性を変えるとは考えにくい。テタニーという症状の性質を考えると、セカンドメッセンジャーとしての細胞内Ca²⁺の変化によるものとも考えられない。細胞外のCa²⁺濃度低下は、Na⁺チャネルへの影響を介して、神経細胞の脱分極を起きやすくさせ、興奮性を高めると考えられている¹⁾。

　細胞外Ca²⁺は、2つの機序でNa⁺チャネルに影響する。一つはNa⁺チャネル開口率の電位依存性を変化させる効果、もう一つはNa⁺チャネルのコンダクタンス（透過性）の変化である³⁾。

前者については、神経細胞を用いた実験で、Na⁺チャンネルの開口率が細胞外Ca²⁺濃度に強く依存していることが確認されている⁴⁾。例えば膜電位を-50mVに固定した状態では、細胞外Ca²⁺濃度が2mMの場合、Na⁺チャネルのうち0.5%以下しか開口しないが、細胞外Ca²⁺濃度が0.5mMになると、開口率は約10倍に上昇する。そのため、細胞外Ca²⁺濃度が低いと、正常の静止膜電位から少しでも脱分極側に動くだけでNa⁺チャネルが開いてしまい、活動電位が発生しやすくなる。

一方、後者については、摘出した神経細胞膜を用いて、単一Na⁺チャネルのコンダクタンスをパッチクランプで調べた研究により、細胞外Ca²⁺濃度が下がるにつれて、Na⁺コンダクタンスが上昇することが確かめられた⁵⁾。

Ca²⁺イオンは、Na⁺チャネルの少なくとも2つの部位に結合することにより、前述の効果をもたらすが ⁶⁾、うち一つはDEKA（アミノ酸の略号を4つ並べた名称）部位という、Na⁺チャネルのイオン選択性を決定するドメインと考えられ ³⁾、この部位をCa²⁺チャネルと同じ配列に変化させると、Na⁺チャネルはCa²⁺を透過するようになってしまう。

最近、Na⁺チャネルの脱分極を起こしやすくするような遺伝子変異が、いくつかの遺伝性てんかんの原因であることがわかり⁷⁾、こうした疾患はチャネロパチーと言われるようになってきたが、低Ca²⁺血症によるテタニーも、2次性のチャネロパチーと言えるかも知れない。

文献

1) Guyton AC & Hall JE (1995) Textbook of medical physiology, 9th edition., Saunders, Philadelphia.（早川弘一監訳(1999)： ガイトン臨床生理学、医学書院）

2) 遠藤みどり(1997)　II.内分泌疾患（甲状腺疾患・糖尿病を除く）　臨床精神医学講座第10巻　器質・症状性精神障害、中山書店、pp421-435

3) Sun YM, Favre I, Schild L, Moczydlowski E. (1997) On the structural basis for size-selective permeation of organic cations through the voltage-gated sodium channel. Effect of alanine mutations at the DEKA locus on selectivity, inhibition by Ca2+ and H+, and molecular sieving. J Gen Physiol. 110(6):693-715.

4) Campbell DT, Hille B. Kinetic and pharmacological properties of the sodium channel of frog skeletal muscle. J Gen Physiol. 1976 Mar;67(3):309-23.

5) Yamamoto D, Yeh JZ, Narahashi T (1984) Voltage-dependent calcium block of normal and tetramethrin-modified single sodium channels. Biophys J 45: 337-344

6) Sheets MF, Hanck DA. Mechanisms of extracellular divalent and trivalent cation block of the sodium current in canine cardiac purkinje-cells. J Physiol 454: 299-320 1992

7) 廣瀬伸一(2001)　イオンチャネル異常とてんかん.　分子精神医学　1: 338-350

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