アルツハイマーは不沈艦か?

第n次攻撃隊の必要ありと認む」って、昔どこかで聞いたようなスローガンの下、これまで性懲りもなくAβ攻撃を繰り返してきたわけだが、いくらアミロイドを叩いてても、呆けに効く薬はできなかった。もはや「かもしれない」の段階ではない。ネガティブエビデンスがこれだけ嫌と言うほど積み重なれば、もうメタアナリシスの必要もあるまい。もし、これから有効性を証明する臨床試験が出てくるとなれば、それこそイカサマか偶然かのどちらかということになる。少なくともこれからは、有意水準をp<0.001に下げる必要ありと認む
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vTv社 アルツハイマー病患者へのRAGE遮断薬Ph3試験パートBも目標に至らず Biotoday 2018-06-13
vTv Therapeutics社の最終糖化産物受容体(RAGE)遮断薬azeliragonを軽度アルツハイマー病患者に投与した第3相試験パートBでもパートAと同様に主要転帰・認知機能や身体機能への有意な効果は認められませんでした。    しかしvTv社は諦めておらず、更なる臨床開発の方針を米国FDAと早急に話し合うと言っています。

vTv Therapeutics Announces Topline Results from Part B of Phase 3 STEADFAST Study / PRNewswire
Little vTv Therapeutics adds another round of bad data on Alzheimer’s drug, but they still love their chances / Endpoint
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Lilly/AstraZeneca BACE阻害アルツハイマー病薬lanabecestatのPh3一式中止 BioTodayニュースレター 2018年6月13日
アルツハイマー病治療BACE阻害剤lanabecestatの第3相試験一式をEli Lilly/AstraZenecaが中止しています。
初期アルツハイマー病患者のAMARANTH試験と軽度アルツハイマー病患者のDAYBREAK-ALZ試験のどちらも主要目標を達成しそうになく中止すべきとの判断を受けて中止が決まりました。
Lillyはアルツハイマー病研究を引き続き続け、アルツハイマー病患者への対処法を諦めずに探し続けると言っています。
PhIII Alzheimer’s drug goes bust − and a major setback at Eli Lilly and AstraZeneca may doom the class
Update on Phase 3 Clinical Trials of Lanabecestat for Alzheimer's Disease
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J&J 重度肝酵素上昇によりBACE阻害アルツハイマー病薬の開発中止 BioTodayニュースレター 2018年5月21日

安全性の懸念・深刻な肝酵素上昇が認められたことを受けてBACE阻害アルツハイマー病薬atabecestat (JNJ-54861911) の開発をJohnson & JohnsonのJanssen事業部が中止しました。晩年発症型アルツハイマー病(LOAD)のPh2b/3試験(EARLY)と長期安全性評価Ph2試験が中止されます。

BASE阻害剤の肝毒性は今回が初めてではなく、2013年にはEli LillyのBACE阻害剤LY2886721の第2相試験が肝毒性懸念により中止されています。Merck & Coも最近BACE阻害剤Verubecestat(MK-8931)の試験を中止しましたが、BACE阻害剤の開発は途絶えておらず、Biogenとエーザイのelenbecestat(E2609)、Eli LillyのLY3202626 、Eli LillyAstraZenecaと組んで開発しているlanabecestatが第2-3相試験段階にあります。また、バイオテックニュースFierceBiotechによると、第3相試験に失敗したMerck & Coもアルツハイマー病薬もBACE標的薬の開発も諦めていないとアナリストに回答しています。
Update on Janssen’s BACE Inhibitor Program
J&J axes its big BACE program in asymptomatic Alzheimer’s patients as the drumbeat of PhIII failures rolls on
Janssen drops the BACE as Alzheimer’s candidate joins fail list
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とっくの昔に「疑問視」という状態を脱していると思うのだが・・・・
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MerckのBACE1阻害剤でアルツハイマー病進展防げず〜アミロイド仮説を疑問視 BioTodayニュースレター 2018年5月4日
Merck & Coの経口のβセクレターゼ1(BACE1)阻害剤Verubecestat(MK-8931)でアルツハイマー病患者の脳脊髄液(CSF)中のAβは意図したとおり最大限に減ったものの、肝心の認知機能や体の不自由さの進展は抑制できなかったプラセボ対照第3相試験結果が論文になりました。認知症発症以降はAβ生成と関係なくアルツハイマー病は進展する、もしくはAβ凝集がタウ関連神経病変を広げて神経が壊れていくというアミロイド仮説が間違っているのかもしれないと著者は考察しています。
Merck study may signal doom for a broad group of pivotal Alzheimer’s studies
Randomized Trial of Verubecestat for Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease. N Engl J Med 2018; 378:1691-1703
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参考
Escalation of commitment-part ∞-
屍累々:それでもまだやる?
失敗の費用対効果
畳か墓石か

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