グリアアセンブリによる脳機能発現の制御と病態

課題設定：グリアアセンブリの機能に必要な細胞間情報伝達とは？

正常な成熟脳ではグリアアセンブリは主にアストロサイトとオリゴデンドロサイトにより作動しています。
その作動原理を、個々の細胞自律性と細胞間クロストークの視点から解明します。

グリアアセンブリの活動変化がどのように神経細胞の興奮を引き起こすのか明らかにし（大木）、アストロサイトにおけるカルシウムシグナル抑制がどのように影響するのか観察します（飯野）。
また、アストロサイトは化学伝達物質を放出して神経細胞の興奮を引き起こしますが（グリオトランスミッター）、ATP（小泉）およびグルタミン酸（飯野）の放出様式について明らかにします。オリゴデンドロサイトは多数の突起を伸ばして軸索に髄鞘を形成することにより神経伝達速度を上昇させますが、髄鞘形成後も軸索との間でクロストークを行い、伝導速度を変化させることが分かりました。その分子機構を明らかにします（山崎）。また、軸索とのクロストークなしにオリゴデンドロサイトを任意に活性化できるマウスやクロストークのできないマウスを開発します（池中）。

さらに、哺乳類グリアアセンブリと形態的機能的相同性が示されている、キイロショウジョウバエ系を用いた検討を行います(伊藤)。遺伝子操作に優れた本システムを用いることにより、特定グリア細胞種の遺伝子操作とグリアアセンブリ動作原理に関する基本情報を、ハイスループットで抽出します。

研究者紹介

課題設定：脳発達をグリアアセンブリはどのように制御するのか？

多数のグリア細胞が集団として特定の機能を脳の領域毎に発揮する、というグリアアセンブリの概念は、脳の生後発達過程において神経回路とグリアアセンブリの相互作用によって特定の脳領域の機能が発現する過程を明確に示すことでさらに検証できます。この目的のため、神経回路の形成・成熟の鍵となるシナプスリモデリングの過程で、生後発達とともに分化・成熟するアストロサイト・ミクログリアによる直接的な制御が行われていることを大脳皮質（岡部）と小脳皮質(橋本)において検証します。

In vivo imagingやスライス標本などの系を利用した解析技術はすでにこれらの班において確立済です。機能分子群の発現調節について種を越えた比較をマウス・マーモセット間で行い（高坂）、ミクログリア選択的な脳画像解析（植木）を進めることで高次脳機能関連のミクログリア発現分子の同定を目指します。生後脳内での軸索の髄鞘化はそれぞれの領域で異なったタイミングで進行し、その破綻は小児の精神神経疾患の病態にも関与します。小児の脳機能画像の解析により、オリゴデンドロサイトによる軸索機能の調節が小児精神疾患において果たす役割を明らかにします（福山）。

このようなオリゴデンドロサイトに起因する軸索機能障害の分子機構の解明を目的として、実験的にオリゴデンドロサイトの数や分化をマウスにおいて制御し、その神経回路への影響を解明します（竹林）。

研究者紹介

課題設定：精神・神経疾患の診断・治療にグリア関連指標は有用か？

Common-Disease Rare-Variant (CD-RV)仮説に則った精神神経疾患のゲノム解析により発症に強く関与する稀な遺伝子変異を探索し、現在の症候論的診断分類による精神神経疾患から白質・ミエリンサブグループを同定します（尾崎、神庭、吉良）。得られた遺伝子変異候補は、1)神経画像（A01福山と連携）、死後脳、リンパ芽球様細胞株、iPS細胞（A01池中、A02岡部と連携）など患者由来試料による検証（尾崎、神庭、吉良）、2)アストロサイト機能解析（吉良）、3)ミクログリア機能解析（神庭、井上）を行います。一方、神経損傷が引き起こすグリア病の一つと考えられる神経障害性疼痛は、精神疾患あるいは過去の精神的ストレスと密接な関連が指摘されており、これをグリアアセンブリの切り口から基礎医学的に解析します（井上、神庭、吉良；A01飯野、小泉、A02岡部と連携）。

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