脳室上衣腫 ependymoma について
（上衣腫 ependymoma，退形成性上衣腫 anaplastic ependymoma）
- 脳室上衣腫は脳室の壁を作る上衣細胞が腫瘍化した比較的まれな腫瘍です
- 成人よりも小児により多くて，良性のものは手術で全部とれれば治ります
- 脊髄では良性のものが多いのですが，脳では悪性のものの方がずっと多いと考えなければなりません
- ３分の１くらいは悪性度が高い退形成性上衣腫です
- 退形成性上衣腫（グレード3）でなくて，単なる上衣腫（グレード2）でも生命予後が悪いので良性腫瘍とはいえません
- 小児のテント下（小脳・脳幹部）にできた場合は髄芽腫と似ているので時々間違えられます
- 第４脳室の周囲の壁に発生することが多いのですが、側脳室や大脳の内部にできるものもあります
- テント上の大脳の中にできる上衣腫は，ほとんどが悪性のもので麻痺などで発症します
- 脳室の中にできる上衣腫は、髄液の流れ道を塞いでしまうので頭の中に水がたまって（水頭症）頭痛や嘔吐を起こします
- 治療は，手術でできる限りとること（完全摘出）を第一目標にします
- 手術では細胞を散らばさないようにとても気をつけます
- 病理学的に分化度の高いほんとの意味での良性上衣腫は少ないのですが，もしそれであれば手術で全摘出できれば治ります
- 多くの場合、手術後には腫瘍のあった部分にのみ放射線治療（原体照射）をします
- かつて放射線治療は全部の脳と脊髄にかけるべきだと考えられましたが，今は腫瘍局所に高い線量をあてるべきであるとの意見が多いです
- ３次元原体照射ができる施設で治療を受けましょう
- 化学療法には抵抗性の腫瘍なので髄芽腫と同じ治療を考えてはいけません
- 有効でお勧めの化学療法は知られていません
- 手術後残存腫瘍があった場合にも，化学療法ではなく放射線治療をまず行った方がいいです
- まれですが，髄液にのって転移します（髄液播種）
- 脊髄などに播種した場合には，助けられる手段はほとんどありません
- 治るかどうかの決め手は手術で完全にとれたかどうかということであるとされています
- 小児の場合は生命予後が不良な悪性腫瘍として対処しなければなりません
- 小児の上衣腫への大量化学療法の結果が発表されましたが，今までの成績を超えるものではありませんでした
- 逆に言えばそれだけ化学療法が効かない腫瘍だと思わなければなりません
- 再発の80%くらいはもともと腫瘍があった場所に生じます
- 治療後遺症を考えると，局所照射よりも手術合併症のほうが重いです
- ３歳未満の小児での治療成績は特に悪いです
ご注意！
最近，手術摘出してから化学療法だけして，経過を見て，再発（再燃）してからの相談が多いです。そうなると，多くの場合にはもうすでに治療手段がなく，不幸な転帰をとられる患児（患者さん）がほとんどです。できうる限りの摘出をしてから，放射線治療をしないとほとんど助からない病気であることを知って下さい。効くことも稀にはあるのでしょうが，化学療法の有効性は低いのです。残念ながら放射線治療をしてもさらに再発することもある悪性腫瘍ですが。
治療をしてもとても辛い結果になる場合
手術で腫瘍が完全にとれないで，放射線化学療法をしても腫瘍が消失しない場合の再燃（残った腫瘍が大きくなる）の確率は高いです。そのような場合に定位放射線治療（放射線外科，ガンマナイフ）を追加しても有効なことは少ないです。このような状態では大量化学療法でも消失することはめったにありません。また脳幹部（延髄）にくっついていると再手術をしても取りきれなくて，またその場所から再発することが多いです。
もう一つは，髄液播種です。これが全部の脳と脊髄に放射線治療をすることで消失すればいいのですが，消えないとその後にどのような化学療法をしても治らいないことが多いです。
ですから初回手術では多少の無理をしてでも全部腫瘍を取るという考え方をもつことが大切です。そして年齢に関わらずに局所放射線治療です。
注目したい文献（原体照射の治療成績）
Merchant TE, et al: Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study. J Lancet Oncol 10: 258-266, 2009
対象は照射時年齢中央値で2.9歳(0.9-22.9歳)の転移（播種）のない上衣腫です。1997年から2007年に原体照射(conformal radiation therapy)を受けた153人の結果です。85人は退形成性上衣腫で，122例が後頭窩の上衣腫（小脳脳幹部），35例がすでに化学療法を受けていました。 手術で全摘出されたのは125人(82%)，17例がほぼ全摘出(near total)，部分摘出(subtotal resection)が11例です。 腫瘍の周り10mmを囲む広さで，131人には59.4グレイ，22人には54グレイが照射されました。
追跡期間中央値5.3年で，23人(15%)が死亡して，腫瘍が増大したのが36人(24%)です。腫瘍が照射を受けた原発部位で増大したのが14例，転移を生じたのが15例(10%)，両方が7例です。ですから転移は22例(14%)に生じたことになります。治療後７年での局所コントロール率が87%，無増悪生存割合が69%，全生存割合が81%でした。局所と転移の制御は16%と11.5%でできなかったと記されています。107人の患児では術後早期に化学療法なしで治療がされていますが，その群では治療後７年での局所コントロール率が89%，無増悪生存割合が77%，全生存割合が85%でした。局所と転移の制御は12.6%と8.6%でできませんでした。2次癌としての悪性脳腫瘍の発生が2.3%，脳壊死が1.6%に生じています。予後不良因子は，悪性度grade，手術摘出割合，低年齢です。
結論として全摘出すること術後早期の高線量照射がなされるべきであると記されています。
解説
下の方に書いてある論文の考え方が確認されているものです。局所原体照射という方法で上衣腫のある部分だけに大きな線量の放射線治療をするということです。３歳未満の子供たちにも化学療法をしないで放射線治療ができています。繰り返しますが，注意して読まなければならない点は，153例のうち125例までもが全摘出(gross total removal)に成功していることで，日本の現実ではちょっと考えられません。原体照射が効くからといって手術に手を抜けば死亡率は高くなってしまいます。また低年齢だからといって放射線治療を遅らせて中途半端に化学療法をすれば生存割合は低くなります。
注目したい文献（後頭窩上衣腫の術後後遺症）
Brannon Morris E, et al.: Evolution of neurological impairment in pediatric intratentorial ependymoma patients. J Neurooncol 2009, Epub
小脳か脳幹部から発生した上衣腫で手術を受けた96人の子供たちの後遺症に関して論じたものです。術後の症状は，四肢失調（手足のバランスが悪い），外転神経麻痺と顔面神経麻痺，半身麻痺，嚥下障害（飲み込みづらい），体幹失調です。歩行障害と嚥下障害が重いことが多いそうです。しかし幸いにもほとんどの例でこれらの症状は改善して，長期生存者においては，日常生活の大きな障害になっていなかったと書かれています。聴力障害は改善しないようです。
注目したい文献（原体照射の後の学習能力）
Conklin HM, et al: Predicting in academic abilities after conformal radiaiton therapy for localized ependymoma. J Clin Oncol 26: 3965-3970, 2008
播種（転移）がない上衣腫を対象としています。原体照射(conformal radiation therapy)という精度の高い放射線治療で腫瘍のある場所だけに局所照射するので周囲の脳に被曝量が少ない方法です。87人の子供たちが，54から59.4グレイという線量と10mmのマージンをとるこの放射線治療を術後に受けました。英語なので正確には日本語に訳せませんが，読む能力reading scoresというのが低下しました。しかし，計算mathとか書くspelling performanceという検査では低下はありませんでした。 テント下（第４脳室）の患児よりテント上（側脳室，第３脳室）の腫瘍のほうが，また多数回の手術を受けた子供でreading performanceの低下が顕著だとのことです。 他のreading scoreの低下の因子として，男児，症状の長く続いた子，放射線前の化学療法，ホルモン分泌不全，水頭症，５歳未満の年齢などがあげられます。
結論として，原体照射を使えば従来の放射線治療よりも治療後の認知機能の低下が軽くすむこと。読むという能力は他の知的能力より放射線によって低下が生じやすいとのことです。
注目したい文献（上衣腫に脳脊髄照射を用いない）
2004年のJ Clin Oncolという有名な雑誌に，88例の小児患者の治療成績が発表されました。
対象と方法
播種（転移）がない上衣腫を対象としています。原体照射(conformal radiation therapy)という精度の高い放射線治療で腫瘍のある場所だけに局所照射をした場合の治療成績です。特に注目する点は，脳脊髄照射を使っていないので子供たちの大脳に放射線が当たらない治療ということです。患児の年齢中央値は2.8歳ですから，半数以上が３歳未満です。73人には59.4グレイが照射され，1.5歳未満で手術で全摘出できた15症例には少し少ない54グレイという線量が照射されました。上衣腫のあった場所より10mmくらい広い領域（照射野）に原体照射がされてました。
成績
３年無増悪生存割合（３年間再発なし）は75%というすばらしい成績です。再発（再燃）した20例では，局所再発が8例，播種が8例，局所と播種の両方が４例に生じたとあります。この治療法ですと３年の時点で局所再発する確率は15%くらいです。2年以上たってから検査の行なわれた生存例では，認知機能（知能）の低下はなく正常範囲内であったとされています。結論として，治療成績が良くてなお知能の低下がみられない治療法であると書かれています。
解説
上衣腫には全脳脊髄照射をしなければならないと考える医師が多くいました。そうすると大脳を守るために，３歳未満の子供たちに放射線治療ができないので，大量化学療法でもしてみようという考えも浮かびがちです。でも実際には上衣腫が播種する頻度は髄芽腫ほどは高くないのです。そこに注目して，局所原体照射という方法で上衣腫のある脳室の部分だけに大きな線量の放射線治療をしたというのがこの研究です。68例ではテント下に発生していますから，結果的に大脳には放射線をあてないで済んでいます。ですから，３歳未満の子供たちにも放射線治療ができているのです。
注意して読まなければならない点は，88例のうち74例までもが全摘出(gross total removal)に成功していることです。前のところにも書きましたが，全摘出できた症例の予後はそもそも良く，全摘出しないとこの成績は期待できないのです。従って，手術で全摘出できていない例にこの放射線治療をすれば再発の確率は高くなると予想しなければなりませんし，原体照射が効くからといって手術に手を抜けば死亡率は高くなってしまうことを忘れてはいけません。
上衣腫にテモゾロマイドは有効でなかった
Chamberlain MC, Johnston SK: Temozolomide for recurrent intracranial supratentorial platinum-refractory ependymomma. Cancer 115: 4775-4782, 2009
テント上再発上衣腫（グレード2）の28才から68才の患者さん25人にテモゾロマイドが投与されました。シスプラチンかカルボプラチンがすでに使用されていて再発した患者さんたちです。テモゾロマイドは4週間に5日間だけ服用するという投よ法です。1例(4%)のみで腫瘍が縮小(PR)しました。再燃までの期間の中央値は2ヶ月（1から7ヶ月）で，6ヶ月と12ヶ月の無増悪生存割合は2%と0%です。生存期間も数ヶ月ととても短いものでした。この投与方法ではテモゾロマイドは成人の再発テント上上衣腫に効果はないと結論されています。
解説
成人の再発テント上上衣腫でかつプラチナ製剤抵抗性という条件ですが，テモゾロマイドが単剤では上衣腫に効果がないということがかなりはっきり解る論文です。
ここからは専門的記述です。
１）疾患概念
脳室上衣腫は，脳室壁の上衣細胞(ependymal cell)から発生する中枢神経原発腫瘍であり，上衣系腫瘍 (ependymal tumors) の中に分類される。この上衣系腫瘍には，上衣腫 (ependymoma) ，悪精度の高い退形成性上衣腫 (anaplastic ependymoma)，腰髄下部と終糸に好発する粘液乳頭状上衣腫(mixopapillary ependymoma)，過誤腫としての性格を有する上衣下腫(subependymoma)がある。更に上衣腫はvariantとして，cellular ependymoma, papillary ependymoma, clear-cell ependymomaを含む。また，小児に発生する胎児性腫瘍としての上衣芽細胞腫(ependymoblastoma)はPNETとして扱われるのでこの腫瘍群に入らない。ここでは上衣腫と退形成性上衣腫についてのみ述べる。
上衣腫は15歳未満の小児に好発し，中でも乳幼児に最も頻度が高い。かつて男女差はないとされたが，最近の報告では男性に多いとされる (McGuire et al, 2008) 。日本脳腫瘍統計によれば，原発性脳腫瘍の中での上衣腫の頻度は0.8%，退形成性上衣腫は0.3%である。小児に限れば上衣腫の頻度は4.5%，退形成性上衣腫は1.8%である。発生部位は第４脳室（小脳，脳幹部）に最も多い（約60%）が，若年成人では側脳室あるいはその近傍の脳実質に認められることがある。小児においては発生部位と年齢に差があり，後頭窩上衣腫の平均年齢は5歳でありもっと若く，テント上上衣腫は7.7歳，脊髄上衣腫は12.1歳である(McGuire et al, 2008)。
脳室上衣腫は死亡率の高い疾患である。一方，病理学的には同じependymoma grade IIであっても脊髄髄内上衣腫は，成人に発生してほとんどが高分化型の生命予後の良い腫瘍であり，脳室上衣腫とはかなり異なった臨床像を有する。また神経線維腫症２型では脊髄髄内に多発性の上衣腫をみることがある。
上衣系腫瘍 ependymal tumors のWHO分類 ( 2007年）
Subependymoma (WHO grade I)
Myxopapillary ependymoma (WHO grade I)
Ependymomas (cellular, papillary, clear cell, tanycytic) (WHO grade II)
Anaplastic ependymoma (WHO grade III)
ependymomaはgrade IIとされるが，diffuse astrocytoma grade II と同様に，特に小児において腫瘍死する可能性が高い疾患であると考えなければならない。
２）診断
第４脳室壁に発生するものは，髄液潅流を阻害して閉塞性水頭症を生じるので，初発症状としては頭蓋内圧亢進症状としての頭痛と嘔吐が多い。小脳失調や脳幹局所症状で発症するものもある。第３脳室，側脳室とその近傍大脳実質内に発生するものは，その部位に応じた片麻痺など様々な局所神経症候を呈する。
一般的に，脳室内に突出する境界明瞭な腫瘍として捉えられる。第４脳室上衣腫はしばしばルシュカ孔から小脳橋（延髄）角槽へと伸展する。テント上脳室近傍上衣腫では，脳室壁から大脳深部白質へと浸潤する像あるいは大脳実質内のみでの発育を認めて星細胞系腫瘍との鑑別が困難なことも多い。MRI T1強調画像では低信号に，T2強調画像では高信号に描出され，ガドリニウムで増強される。腫瘍内部の信号強度は均一のこともあるが，石灰化や嚢胞形成，腫瘍内出血，壊死の混在により不均一になることの方がむしろ多い。CT所見としては石灰化の存在（約半数）が診断の補助となるが，鑑別に最も難渋する髄芽腫にもしばしば石灰化が認められることを念頭に置く必要がある。初診時より髄腔内播種が認められる症例もあるので，放射線治療や化学療法を計画する前には全脳脊髄系のMRI診断が必要である。
３）治療
どのような組織型の上衣腫であっても治療法の原則は，可能な限りの手術摘出と必要に応じての術後放射線照射である。第４脳室近傍に発生した上衣腫はたとえ組織学的に良性で境界明瞭な腫瘍であっても，脳幹や下位脳神経に癒着するために実際には全摘出が難しく，また第３脳室や側脳室近傍の大脳実質内に発育するものは視床下部あるいは大脳深部への手術侵襲を考慮する場合これも全摘出が困難なことが多い。しかしながら外科手術により腫瘍を全摘出したほうが予後の良いことは事実であり，できうる限り全摘出を目的とした手術を行う。1,4,9)
高分化型で良性の上衣腫を確実に全摘出できれば手術のみとして後は経過観察してもよい。4)もし再発が生じれば再手術と放射線治療など次の治療手段を考慮する。しかし実際には，高分化型の予後の良い上衣腫は脊髄には多いが頭蓋内ではまれである。これ以外の場合は術後の放射線治療が必須となる。
星細胞系腫瘍と比較すれば，上衣腫は放射線治療感受性がある神経膠腫として知られ，放射線治療は補助療法として確立されている。50Gy以上の照射量が推奨されているが，上衣腫への放射線治療のランダム化試験の報告はないので，線量と照射野を確定するための根拠となるデータはない。現在では，手術後の残存腫瘍には組織学的悪性度を問わず，腫瘍局所に54 Gy程度の分割放射線治療を行うのが一般的である。9) 2004年に小児の上衣腫に対する限局的な局所原体照射(conformal radiation therapy)の第２相試験の成績として，無増悪3年生存率が74%であったと報告された。6)
一方，播種を予防するための全脳脊髄照射の有効性に関するエビデンスはない。9) 第４脳室近傍に発生したものは髄腔内播種することがあり，逆にテント上の上衣腫が播種することはとても少ないが，第４脳室に発生した組織学的悪性度の高い上衣腫に対するの全脳脊髄照射の必要性においても一定の見解がない。2005年時点ではMRIで播種がないものには局所照射のみでよいとする意見が強い。
放射線治療が功を奏せずに再発する場合は，腫瘍原発部位に再発することが最も多い。3, 9) 局所再発時の治療として定位的放射線外科治療が用いられ，再度の寛解導入に有効なこともある。5, 8)しかし，上衣腫は浸潤性神経膠腫であるのでこの手法は初発時に単独では用いられるべきではない。初期治療においての放射線外科の適応は，従来の外照射に加えて術後残存腫瘍部位に追加照射として用いることにあろう。5)
化学療法の有効性は明らかではない。近年報告された多施設共同研究においても，予後の不良な小児の退形成性上衣腫においても化学療法の有効性は証明されなかった。2, 10) 従って初発時の治療法として化学療法は推奨されるものではない。頻度は低いが，テント上の上衣腫（大脳発生）に限れば放射線治療が困難な３才未満の小児例では，照射可能となる時期まで化学療法を補助療法として用いることもある。再発時などに使用される化学療法は，白金錯体であるカルボプラチンかシスプラチン，もしくはニトロソウレア剤を中心とした多剤併用療法である。組み合わせる薬剤としては，シクロフォスファミド，プロカルバジン，ビンクリスチン，エトポシドなどが報告されている。2,7,10）
４）予後
予後不良因子は，乳幼児発症，不完全な外科摘出，組織学的な悪性度，髄腔内播種である。逆に，完全摘出できた時の上衣腫の予後は良いこともある。５年生存率は，上衣腫でおよそ70%，退形成性上衣腫で約40%である。小児に限れば，５年生存率は50%であるという報告もあり，特に5才以下の小児の生命予後は不良である。1,2,3) 乳幼児には手術と化学療法を用いて治療がされることもあるが，2001年のFrench Society of Pediatric Oncologyの報告を見ても，初期治療として手術と化学療法で治療された小児上衣腫例の４年無増悪生存率は22%に過ぎない。2)
５）文献
- Figarella-Branger D, Civatte M, Bouvier-Labit C, et al.: Prognostic factors in intracranial ependymomas in children. J Neurosurg 93:605-613, 2000
- Grill J, Le Deley MC, Gambarelli D, et al.: French Society of Pediatric Oncology: Postoperative chemotherapy without irradiation for ependymoma in children under 5 years of age: a multicenter trial of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 19:1288-96, 2001
- Horn B, Heideman R, Geyer R, et al.: A multi-institutional retrospective study of intracranial ependymoma in children: Identification of risk factors. J Ped Hematol Oncol 21:203-211, 1999
- Hukin J, Epstein F, Lefton D, et al.: Treatment of intracranial ependymoma by surgery alone. Pediatric Neurosurgery 29:40-45, 1998
- Mansur DB, Drzymala RE, Rich KM, et al: The efficacy of stereotactic radiosurgery in the management of intracranial ependymoma. J Neurooncol 66: 187-190, 2004>
- Merchant TE, Mulhern RK, Krasin MJ, et al.: Preliminary results from a phase II trial of conformal radiation therapy and evaluation of radiation-related CNS effects for pediatric patients with localized ependymoma. J Clin Oncol 22: 3156-3162, 2004
- Siffert J, Allen JC: Chemotherapy in recurrent ependymoma. Ped Neurosurg 28:314-319 1998
- Stafford SL, Pollock BE, Foote RL, et al.: Stereotactic radiosurgery for recurrent ependymoma. Cancer 88:870-875, 2000
- Taylor RE: Review of radiotherapy dose and volume for intracranial ependymoma. Pediatr Blood Cancer 42:457-460, 2004
- Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J, et al.: Combined postoperative irradiation and chemotherapy for anaplastic ependymomas in childhood: Results of the German prospective trials HIT 88/89 and HIT 91. Int J Rad Oncol 46: 287-295, 2000
- McGuire CS, et al.: Incidence patterns for ependymoma: a surveillance, epidemiology, and end results sutdy. J Neurosurg (Epub) 2008
