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星細胞系腫瘍
astrocytic tumors

びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫，多形膠芽腫
diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastoma

神経膠腫（グリオーマ）を代表する星細胞系腫瘍は，脳の主要な構成細胞である星細胞から発生する腫瘍です
星細胞系腫瘍は，治療の方法と予後との関連で，星細胞腫（せいさいぼうしゅ），退形成性星細胞腫（たいけいせいせいせいさいぼうしゅ），膠芽腫（こうがしゅ）と三つに分類することが適切で，この分類を用いて治療成績が論じられます
星細胞腫 (WHO grade 2，グレード２と読みます)，退形成性星細胞腫 (グレード 3)，膠芽腫 (グレード 4)といいます
退形成性星細胞腫は，腫瘍発生学的にも星細胞腫と膠芽腫との中間に位置します
グレード２も３も４も全て悪性腫瘍ですが，グレード４が最も悪いものです
グレードの高い腫瘍は進行がとても早いのでどんどん症状が悪くなることがあります
グレード３の患者さんで手術後３年の時点での生存割合は60%程度、グレード４では20%程度とされていますし，10年生存割合はもっと低くなります
病理組織を見てもグレード２と３、３と４の区別ははっきりしないこともありまから，その時は，グレード２か３くらいと表現することもあります
毛様細胞性星細胞腫（グレード１）は星細胞腫といっても違うものですから、この仲間に入りません
星細胞系腫瘍は原発性脳腫瘍の約20％にあたります
脳のどこからでも発生してどの年齢にもみられますが、成人では大脳半球に多くて幼小児では脳幹部に出ることがあります
星細胞は腫瘍化すると強い浸潤性格を示して，周囲の脳にしみ込むように発育しますからやっかいなものです
膠芽腫は最も悪性度の高い星細胞系腫瘍と捉えられ，成人とくに高齢者の大脳半球にできます
星細胞系腫瘍の発育は浸潤性（しみ込むように広がる）で片方の大脳半球にとどまらず，反対側の半球や脳幹部にまで広がることも多いです
脳室の壁に沿って浸潤したり，くも膜下腔へ播種転移（ばらまかれるように広がる）したりすることもあります
悪いことばかりではなくて，星細胞系腫瘍の中には浸潤して広がる性質をあまり持たない限局性の腫瘍があり，このタイプは手術できちんと取れて，治ってしまうという嬉しいものです
一般的な癌との大きな違いは，星細胞系腫瘍が脳から他の臓器へ転移しないことです
小児での膠芽腫の発生頻度は成人に比べてかなり低いのですが，小児の脳幹部神経膠腫には膠芽腫の像をしばしば認めます
症状は，局所症状と頭蓋内圧亢進症状というのがあります
局所症状とは，腫瘍によって脳の一部が壊されたり脳が圧迫されたりしてでる運動麻痺（脱力）、症候性てんかん（けいれん発作）、感覚障害（しびれ），失語症（うまく話せない），視野障害（みずらい）、知能（おかしなことを言う，言葉数が少ない）や記憶力の低下（物忘れ），性格変化などさまざまです
頭蓋内圧亢進症状というのは大きな腫瘍が出す症状で、頭痛、吐き気、嘔吐，意識障害などです
診断はMRIを使います
脳血管撮影DSAはほとんどの場合必要ありませんし，合併症もある検査なのでたとえ手術を前提としても行わないことの方が多いです
高齢者の膠芽腫はあまりにも予後が悪いので手術など一切の治療をしない方がいいこともあります
治療はグレードによって違いますから下の方を読んで下さい
グレード３と４では放射線治療が欠かせませんから，放射線治療計画をみすえて手術計画を立てます
放射線治療ではサイバーナイフなどの宣伝がたくさんありますが，照射装置の違いによっての生存率の異なりは証明されていませんので，惑わされないようにしましょう
放射線による脳障害を避けるために，それぞれの腫瘍が周囲に広がる範囲（浸潤領域）を踏まえて，放射線をあてる領域（照射野）を決めることができるようになってきました。
腫瘍が浸潤していないとはっきり解る部分の脳には余分な放射線を当てないという考え方で，IMRTなどの方法を用いて立体的な治療計画をたてる方法です。でも残念ながらどこでもできる方法ではありません。
化学療法（制がん剤）はテモゾロマイド（テモダール）を使います
また，病理組織診断もとても難しい腫瘍ですから，脳腫瘍の診断に詳しい病理医（あるいは脳外科医）の協力も欠かせません
アバスチン（ベバシズマブ）の効果が注目されいますが，日本での認可はまだで結論は今後に出ます

星細胞腫（グレード２）

びまん性星細胞腫

白くぼーっとみえるのが星細胞腫です。この腫瘍はグレード２の腫瘍でした。実際にはこのMRIで白くにじんで映って見える領域より，腫瘍はさらに広い範囲に浸潤して広がっています。すごく大きいのですが，これでも無症状です。びまん性星細胞腫は脳の中にしみ込むように発育するので治療が難しいのです。多くの場合，手術でこれを全部とることはできません。

しかし，この写真とは違って、グレード２の星細胞腫の中には周囲に広がらない境界がはっきりしたおとなしいタイプがあります。このタイプは手術で全て取り切れるという期待が持てるものですし，MRIで判断はつくことが多いです。

欧米の大きな臨床研究では，星細胞腫（グレード２）に対しての放射線治療の有効性ははっきりしませんでした。現在では，手術後に腫瘍が増大したとき（再燃）に45-50グレイくらいの放射線治療をするべきだと考えられています。残念ながら，化学療法（制がん剤）で有効なものはありませんし，テモゾロマイドも同様です。

ですから一般的な治療は，できれば全部摘出する。手術で腫瘍が残れば経過観察で様子を見る。大きくなりそうな場合、45-50グレイくらいの放射線治療をするとなります。しかし手術で残った腫瘍が明らかに大きくなるのが解る（予想される）ときもあります。この時には，しかたがないので手術後に放射線治療に移ります。

放射線治療がとても広い領域に必要となる場合には，放射線治療後にゆっくりですが知能（認知機能）の低下が生じることがあります。びまん性星細胞腫は長期生存も期待できますから，放射線治療を受ける前に副作用をしっかり聞きましょう。

膠芽腫（グレード４）と退形成性星細胞腫（グレード３）

T2強調画像 FLAIRフレア像ガドリニウム増強像

左から、T2強調画像，MRIのFLAIRフレア像，ガドリニウム増強像です。

フレアとT2で白くぼーっとみえるところは腫瘍のある場所です。腫瘍によっては腫瘍周辺の浮腫も白く映ることがあります。グレード４の膠芽腫では，ガドリニウムという造影剤を使うと右側の写真のように，腫瘍の内部が白く強く増強されます。グレード３ではガドリニウムで増強されないものもあります。星細胞腫と同様に，実際にはこのMRIで映って見える領域より腫瘍は広い範囲に浸潤して広がっていると考えなければなりません。

前にも書きましたが，放射線治療（分割照射）が欠かせない腫瘍ですから，手術後は，病理診断を手早くして放射線治療を計画します。ぐずぐずしていると手術後にまたすぐ腫瘍が大きくなってしまうこともあります。放射線治療にも施設によって技術の差がありますから，その点もしっかり考えます。また後遺症を少なくするためには余分な放射線を当てないということも大切ですが，IMRTなどの放射線治療計画をできるところは多くはありません。

グレード３と４の星細胞系腫瘍には，手術でできる限り摘出した後に，放射線治療とテモゾロマイド化学療法（制がん剤テモダール）を用いるのが日本での標準治療です。

特に，手術で最大限に腫瘍を摘出できたときに治る確率は高くなりますが、脳を腫瘍と一緒に取ることになりますのでひどい後遺症を残すような手術はしません。またどのような手術手段（ナビゲーションや覚醒下手術や術中MRI）を用いても，膠芽腫が完全摘出できるということは絶対にあり得ません。

放射線治療は，50-60グレイくらいの線量が必要ですが、腫瘍の広がりと部位によっては腫瘍の増殖は抑制されても知能の低下などの放射線障害が出ることがあります。しかし，放射線治療をしないと長期生存は期待できません。

かつて日本で化学療法（制がん剤）に最もよく使用された薬剤はACNU（ニドラン）ですが，確実に有効かどうかを証明するデータはありませんでした。最近ではテモゾロマイド（テモダール）という薬剤が使用されていますが、これも夢の薬ではないことを知っておく必要があります。テモダールは放射線治療中に飲んで，入院治療が終ってからも外来で続けて飲むことのある薬です。

治療後の予後が不良な原因として，グレード４の膠芽腫である，大脳の深いところにある，高齢で発症した患者さん、手術でほとんどとれなかった場合、手術の前から症状が重い場合などがあります。

退形成性星細胞腫グレード３での５年生存割合は40％程度です。また，膠芽腫グレード４の場合の平均的な生存期間は，残念ながら手術・放射線化学療法をしても15ヶ月くらいです。でも実際に5年以上長期生存しておられる患者さんもいますから，希望を持って適切な治療を受けましょう。

テモゾロマイドについてはここもクリックして下さい，その他いろいろ書いています

テモゾロマイドについて

New England Journal of Medicineというとても権威の高い雑誌に膠芽腫へのテモダールの効果が発表されました。

Stupp R, et al. : Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma. N Engl J Med. 2005, 352: 987-996, Hegi M, et al.: MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med. 2005, 352: 997-1003

ヨーロッパとカナダで行われた臨床試験の結果です。573人の膠芽腫の患者さんは放射線治療（60グレイ）のみと放射線治療（60グレイ）とテモゾロマイドを併用する群に振り分けられて治療されました。テモゾロマイドはまず75mg/m2の量を放射線治療中に毎日飲むという方法で投与されています。それから150-200mg/m2（5日間服用，28日周期）を1コースとして6コースまで追加します。

追跡期間中央値28ヶ月の時点での全生存期間中央値は，放射線治療単独群が12.1ヶ月であったのに対して，テモゾロマイドを併用した群では14.6ヶ月でした。ちょっと寂しいのですが，テモゾロマイドを併用すると2.5ヶ月の生存期間の延長が得られています。放射線とテモゾロマイドの併用群での２年生存割合は26.5%で，放射線治療単独群では10.4%でした。

副作用としては7%の患者さんにグレード3-4の血液毒性が見られていますが，これはとても軽いものと評価できます。

膠芽腫の腫瘍細胞の中にMGMTという遺伝子があります。この遺伝子は化学療法の効果を消してしまう働きをするということで知られていました。MGMTという遺伝子のプロモーターの部分にメチル化がある膠芽腫をもつ患者さんの方が生命予後がよいことが判りました。プロモーターのメチル化がある膠芽腫に，放射線治療とテモゾロマイドを使った治療をすると，全生存期間の中央値は21.7ヶ月であったとのことです。ところがメチル化がないとテモゾロマイドを追加してもはっきりした効果がないようであるとも書かれています。この事実は，メチル化を調べることによってテモゾロマイドを投与した方が良いかどうかがあらかじめ判るということを示しています。

この２つの論文は，グレード３と４の星細胞系腫瘍（退形成性星細胞腫と膠芽腫）に対して，放射線治療とテモゾロマイドの併用が世界的な標準的治療として用いられるようになるというインパクトを与えました。グレード３の治療はグレード４に準じるのでそうなっているようです。もちろんテモゾロマイドの服用で得られる効果は大きなものではなくて，この２つの腫瘍型の死亡率がとても高いという事実を覆すものではありません。しかし，この30年くらいの間にほとんど何の進歩もなかった悪性星細胞腫の化学療法に大きな転機をもたらした臨床研究には違いありません。メチル化があるかないかを調べる方法は難しいし，メチル化がないからといってテモダールにかわる化学療法があるわけではないので，この遺伝子発現による治療法の選択がされるのはまだ将来のことになります。

日本での悪性神経膠腫の新たな共同研究

JCOG脳腫瘍グループというのは日本で最も厳しい基準で脳腫瘍の臨床研究をしているグループです。2011年時点で膠芽腫（グレード４）に試されている治療法は，手術と放射線治療に，薬物治療としてテモダールのみを使う方法と，テモダールとインターフェロンを組み合わせて使う方法です。これは臨床試験なのでどちらが膠芽腫の患者さんにとって利益があるのかはまだ医師にもわかりません。日本で膠芽腫を真剣に治療している多くの施設がこれに参加しますから，試験開始とともに患者さんはこの試験に参加していただくように要請されるかもしれません。でも不利益にはなりませんし，テモダールの治療は世界標準治療ともいえるものですから，思いつきの根拠のない提案ではありません。
名古屋大学の夏目先生と若林先生の提案によるもので，根拠になる基礎的な文献は，Natsume A, Ishii D, Wakabayashi T, et al. IFN-beta down-regulates the expression of DNA repair gene MGMT and sensitizes resistene glioma cells to temozolomide. Cancer Res 65: 7573-7579, 2005

重要な情報（分子標的治療）

この10年で，悪性神経膠腫（グリオーマ）が成長するために必用とする分子（サイトカインなどのタンパク質や受容体）がたくさん知られてきました。今までは実験室の中でのお話でしたが，今はたくさんの薬（化学療法剤や抗体）が実際の患者さんに使用されてきています。臨床試験の段階から薬剤として承認されてきているものもありますが，欧米でのお話であり，日本では治験も始まっていません。代表的なものは下の方に書いてあります。たとえば，EGFRという受容体の働きを抑えるnimotuzumabという抗体や，VEGFという腫瘍血管内皮細胞増殖因子の働きを抑えるアバスチン (avastin, ベバシズマブ, bevacizumab) という抗体です。アバスチンは日本でも結腸直腸癌に使用が認められていますが，2011年9月現在でまだ脳腫瘍には認可されていません。実費で使用すると1ヶ月50万円以上のお金がかかりますし，しかも何ヶ月も続けて投与しなければ意味のない薬です。

残念ながらいまのところ，国外から個人輸入してでも使って下さいと強くお勧めできるものはありません。これから日本でも欧米と同様に，悪性神経膠腫に対する新しい薬剤の臨床試験が早く始まるように祈るばかりです。

分子標的治療の最も大きな問題は，新たに開発される薬剤の値段がとんでもなく高いことです。テモダールでも高額で使えない患者さんがいるのに，どうなるか想像がつかないくらいの医療費がかかる治療法となるでしょう。

重要な情報（手術による完全摘出 ? が膠芽腫の生存期間を延ばす）

Stummer W, et al. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: identification of and adjustment for bias. Neurosurgery 62: 1025-1034, 2008, Pichlmeier U, et al. Resection and survival in glioblastoma multiforme: an RTOG recursive partitioning analysis of ALA study patients. Neuro Oncol 10: 1025-1034, 2008　（同じグループからの２つの論文です）

手術前のMRIでガドリニウム増強される部分の腫瘍がほぼ摘出できるであろうと考えられた243人の膠芽腫の患者さんが対象です。122人の患者さんで完全摘出（ガドリニウムの入る白い部分だけです）がなされて生存期間中央値は16.7ヶ月，121人の患者さんでは不完全摘出で11.8ヶ月でした。著者はOxford Center EBMのレベル2bの精度で，ガドリニウム増強される部分の膠芽腫の完全摘出が，生存期間を延長するとしています。また，RTOG-RPA（年齢，KPS（一般状態），神経症状，認知機能の評価から計算される分類）のクラス４と５の患者さんでは，完全摘出が生存期間を明らかに延長するとしています。

悪性神経膠腫の治療は，できる限りたくさんの腫瘍を切除する (cytoreductive surgery, bulk-reduction surgery) という開頭手術から始まります。でも膠芽腫をどのくらいの程度摘出したら生存期間がはっきり伸びるかということには科学的な結論がありませんでした。これらの論文ではガドリニウムで増強される部分の病変を確実に切除すると，生存期間が５ヶ月程延ばせるかもしれないという事実を示してます。
とても注意して読まなければならない論文です。おそらく結論が拡大解釈されて歩き回る可能性があるからです。利益を得られた患者さんは膠芽腫RTOG-RPAクラス４か５で，手術前のMRIから完全摘出（ガドリニウム増強部分のみ）ができるであろうと予測され，重篤な症状を出さないでそれができるという条件をもっているということです。この条件を満たした人のみにこの結論が適応され得るのです。この条件を満たす膠芽腫の患者さんは多いとはいえません。ですから，悪性神経膠腫は手術で全摘出できればより生存期間が伸びる，という大まかな言葉に入れ替えられることを恐れます。
本来，膠芽腫という腫瘍はガドリニウム増強される白い部分よりはるかに広く浸潤してるものです。腫瘍外科学で使用される完全摘出 complete removal という言葉は腫瘍のすべてが取り除かれると言うことなので，正しい意味では使用されていません。また生存期間の数ヶ月の延長はあるのでしょうが，治癒（治る）という意味では有意差は証明されていないのです。
KPS（一般状態）の悪い患者さんの生存期間が短いということもはっきりした事実です。膠芽腫の手術で最も大切なことは，治る見込みがとても低いからこそ，生存の質を落とさないような治療が必要であることです。できる限りたくさん摘出するといっても，患者さんの状態（麻痺や認知機能）を悪くするような手術はしてはなりません。真の意味での，膠芽腫の完全摘出は不可能なのですから。

重要な情報（再発悪性神経膠腫へのアバスチンの効果）

Nghlemphu PL, et al.: Bebacizumab and chemotherapy for recurrent glioblastoma: a single-institution experience. Neurology 72: 1217-1222, 2009
Norden AD, et al. Bevacizumab for recurrent malignant glioma: efficacy, toxicity and patterns of recurrence. Neurology 70: 779–787, 2008

両者ともあまり重要な論文ではありませんが，有害事象が少ないことと高齢者でのVEGFの発現が高いことから，高齢者に有用性があると書かれています。再発グレード３を含めれば７割くらいの患者さんに縮小効果（ガドリニウム増強部分）があったとされ，再発膠芽腫での６ヶ月無増悪生存割合は42%という高い数字が報告されました。アバスチンが血管新生を抑制するので，腫瘍は血管が豊かな塊として育ちませんから，ガドリニウムで増強される腫瘍は小さくなります。そのかわり一方で，FLAIR画像でわかるように，周囲にしみ込むように浸潤して広がっていきます (infiltrative tumor growth) 。ガドリニウム増強される部分が多い悪性神経膠腫に有効なのでしょう。ですから，この治療では1990年から汎用されているMacdonald criteriaが使用できません。
Dr. Chamberlainがまた論評しています。分子標的治療は，薬価が高額であり，副作用もあるし，限られたタイプにしか効かないことは明らかなので，predictive marker（有効性の確認できる因子）を調べてから使用するべきであると強調しています。増強されない浸潤性の部分の腫瘍の伸展を促すのではないかとの警告も発しています。いわゆるグリオマトーシスのような腫瘍増大を誘発するというのです。またアバスチンを中止するとリバウンド（急速な再増大）があるので長期間投与が必要であることも指摘されています。

重要な情報（アバスチンとイリノテカン）

ベバシズマブ（アバスチン, Bevacizumab)とイリノテカン(CPT-11)の併用の論文がたくさん出ました。

Bokstein F, et al.: Treatment with bevacizumab and irinotecan for recurrent high-grade glial tumors. Cancer 112: 2267-2273, 2008
19人の再発グリオーマの患者さんに，ベバシズマブ（アバスチン）5mg/kgとイリノテカン125mg/m2が２週間間隔で投与されました。２人の患者さんで腫瘍が消えて(CR)，７人の患者さんで腫瘍がかなり小さくなりました(PR)。奏功率は47%にもなります。でも中央値4.7ヶ月でまた腫瘍は大きくなったそうです。出血や塞栓などのひどい合併症はなかったとのことです。６ヶ月時点で病気が進行しないで生存していた患者さんは25%でした。

Sathornsumetee S, et al.: Tumor angiogenic and hypoxic profiles predict radiographic response and survival in malignant astrocytoma patients treated with bevacizumab and irinotecan. J Clin Oncol 26: 271-278, 2008
45人の再発グリオーマの患者さんが第２相試験で治療されました。27人は膠芽腫の患者さんです。26人(58%)の患者さんで画像上での腫瘍は小さくなりました。VEGFという受容体の発現が高い腫瘍で画像上での有効率が高かったようですが，生存期間とはあまり関係ないとされました。低酸素状態で誘導されるCA9という酵素が高い腫瘍では生存率が低かったようです。

Vredenburgh JJ, et al. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 25: 4722-4729, 2007
再発した35人の膠芽腫の患者さんに対する治療です。ベバシズマブは10あるいは15 mg/kgで使用され，イリノテカンと併用されました。６ヶ月間進行しないで生存した患者さんは46%で，21人の患者さん(57%)でかなり腫瘍が小さくなったそうです。１人の患者さんで脳出血が生じ，４人の患者さんで肺塞栓などが起こったそうです。

解説のかわりにこれを読んで下さい
Chamberlain NC, et al.: Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma. J Clin Oncol 26:1012; author reply 1013, 2008
これは評論的な論文です。まずイリノテカンが単独では再発の膠芽腫に効かない薬剤であるということを確認しています。なぜベバシズマブとの併用を行ったのかの根拠が希薄であるといってます。また，まだ100人にも満たない患者さんにこの治療が試されたという報告しかないのに，患者さんのこの治療に対する要求がすでにかなり高まっているそうです。またこの治療の料金がものすごく高額であるとしています。ワシントン大学では一回あたりの投与に，イリノテカンで4000-9000ドル，ベバシズマブで9000ドルかかったそうです。当時の日本円にすると１コースの投与で1,800,000円です(┯_┯)。６ヶ月の投与ですと，169,000-234,000ドル，２千万円くらい o(^o^)o なんだこりゃ！高すぎるから保険会社がお金を出さないので，保険は利かないし，使える患者さんが決まっている治療です。さらに続けます，血管新生が妨げられるので，開頭部位の破綻 dehiscence が生じることが少なくないとのことです。

重要な情報（EGFRをターゲットにした治療）

星細胞系腫瘍（グリオーマ）では，腫瘍細胞がEGFR（上皮細胞成長因子受容体）というのをもっていると悪性化して成長が早くなることがわかっています。このEGFRを抑えることで，腫瘍の増大を妨げようとする治療法の試みです。

グリオーマ（神経膠腫）にもたくさんの治験がされていますが，2008年の段階では，はっきり有効性が確かめられてこれは使えるぞという印象のものはありません。一部で国外治験に参加できるようですがあまりお勧めできないものです。

EGFRの働きを抑えるモノクローナル抗体
cetuximab, panitumumab, matuzumab, MDX-447, nimotuzumab, mAb806
EGFR tyrosine kinaseの阻害薬
erlotinib, gefitinib, EKB-569, lapatinib (GW572016), PKI-166, canertinib (CI-1033)

重要な情報（グリベック Gleevec, imatinib について）

Reardon DA , et al. : Phase II study of imatinib mesylate plus hydroxyurea in adult with recurrent glioblastoma multiforme. J Clin Oncol 23: 9359-9368, 2005

　デューク大学が行った臨床試験の報告です。放射線治療とテモゾロマイドを使って，さらに再発してしまった膠芽腫の患者さん33人にグリベックが使われました。グリベック400mg（一日１回）とハイドレア500mg（一日２回）を飲む治療です。てんかんを止める薬を服用しているとグリベックの効果が低下するので，そのような患者さんはグリベック500mgを一日２回飲みました。この治療は外来でできますし，副作用は比較的軽い骨髄抑制（白血球や血小板の数が減る）です。脳の浮腫が悪化するかもしれないことも知られています。

　結果は，３人(9%)の患者さんで腫瘍が縮小し，14人(42%)の患者さんで腫瘍の大きくなるのが一時的に止まりました。27%の患者さんで６ヶ月間は腫瘍が進行することを止めることができました。生存率の中央値は49週間と書かれていますから，半分の患者さんが１年くらいは生存したということになります。

　これは再発の膠芽腫の治療としてはとても良い成績なのです。でも注意しなければならないことがあります。それは，対象となった患者さんの年齢（中央値）が52歳と若いことと症状が比較的軽い患者さんであったことです。この対象群では成績は少し良くなるのが普通です。

　その後の大きな臨床試験では期待された効果はなかったようです。

重要な情報（放射性物質をつけた抗テナシン・モノクロナール抗体について）

Reardon DA et al.: Salvage Radioimmunotherapy with Murine Iodine-131-Labeled Antitenascin Monoclonal Antibody 81C6 for patients with recurrent primary and metastatic malignant brain tumors: phase II study results. J Clin Oncol 24: 115-122, 2006

悪性神経膠腫はtenascin テナシンという組織間質蛋白をもっていてそれが81C6というモノクローナル抗体で認識されるということはずいぶん前から知られていました。その抗体に放射性ヨードをくっつけて，再発脳腫瘍を手術してその摘出腔の中に抗体をいれて治療をしようというものです。この治療の後で抗がん剤が維持療法として追加されています。Duke大学で再発した43人の悪性脳腫瘍の患者さんでの成績です。膠芽腫（グレード４）の患者さんで１年生存割合は63%，グレード３の患者さんで59%，生存期間中央値はそれぞれ64週と99週という，ちょっと驚くような良い成績です。

2006年の脳腫瘍の国際学会で会った時，この研究の中心になっているBigner先生はとても期待をもっていると話していました。今後は第２層試験や第３層試験が計画されていくとのことですが，まだ日本ではこの治療はできません。

重要な情報（erlotinib Tarcevaタルセバについて）

Cloughesy A et al.: J Clin Oncol, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 1507

再発膠芽腫の41人の患者さんに使用して8.4%に腫瘍の縮小 (CR+PR) があったと報告されました。悪性神経膠腫（特に膠芽腫）はEGFRという受容体を細胞表面にもっていることがあります。それを介して腫瘍の増殖が旺盛になるのです。EGFR遺伝子の増幅，EGFR蛋白の産生が多い，pPKB?Aktのレベルが低いなどの膠芽腫では，erlotinibが有効かもしれないという推測があります。でも蛋白や遺伝子解析をしても臨床的効果にはあまりはっきりした差が出ていません。erlotinibは肺がん（非小細胞性）の領域で広く研究されている分子標的治療に使われる制癌剤です。肺がんに有名なgefitinib (イレッサ）も同様な考え方で使われる制癌剤です。

星細胞系腫瘍でのはっきりした臨床研究成果はまだ出ていません。

重要な情報（CPT-11 irinotecanについて）

イリノテカンはカンプトとトポテシンという商品名の制癌剤です

Prados MD, et al: A phase 2 trial of irinotecan (CPT-11) in patients with recurrent malignant gliomas: a North American Brain Tumor Consortium study. Neuro-oncol 8: 189-193, 2006

51人の再発した膠芽腫あるいは退形成性星細胞腫の患者さんに使用されました。350mg/m2（てんかんの薬を飲んでいる人は750mg/m2）を３週間に一度静脈内投与するものです。下痢と骨髄抑制が有害事象でした。この使用方法で用いた限りではCPT-11は有効でなかったという結論です。

サリドマイドとアバスチンについて

サリドマイド (thalidomide) やアバスチン (avastin, bevacizumab) は悪性脳腫瘍が血管を作るのを妨げて腫瘍が大きくなるのを防ごうという目的で使われる制癌剤です。サリドマイドはもともと睡眠薬として使われていた薬で，IGFとかいろいろなサイトカインを抑制して腫瘍の血管が増えるのを防ぎます。アバスチンはVEGF（血管内皮細胞増殖因子）という物質の働きを抑える抗体（普通の薬とはちょっと違うもの）です。

両者ともにまだ信頼性のある臨床研究の結果はありません。患者さん個人がネットで購入して使われているというお話も聞きますがこれらの薬剤が単独で再発した悪性神経膠腫に有効とは思えませんので注意して下さい。

ちょっと専門的記述です

星細胞系腫瘍のWHO分類 (2007年)

pilocytic astrocytoma (WHO grade I), pyromyxoid astrocytoma (WHO grade II)
subependymal giant cell astrocytoma (WHO grade I)
pleomorphic xanthoastrocytoma (WHO grade I)
----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
臨床的には以下のものを星細胞系腫瘍として捉える
diffuse astrocytoma (fibrillary, gemistocytic, protoplasmic) (WHO grade II)
anaplastic astrocytoma (WHO grade III)
glioblastoma (giant cell glioblastoma, gliosarcoma) (WHO grade IV)
glioblastoma with oligodendroglioma component (WHO grade IV)
gliomatosis cerebri (WHO grade IV)

　pilocytic astrocytoma, pyromyxoid astrocytoma, subependymal giant cell astrocytoma, pleomorphic xanthoastrocytomaは遺伝学的にも臨床的にも他の星細胞系腫瘍とは全く異なるので，臨床医はこれらをastrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastomaとは別個の腫瘍群であると考えた方がよい。

　星細胞系腫瘍は，癌遺伝子あるいは癌抑制遺伝子の変異や欠失が重複することにより発生する。正常な星細胞が腫瘍化する課程で，第17染色体短腕上のp53，第９染色体のp16，第７染色体の上皮細胞増殖因子受容体(EGFR)，第10染色体の欠失，さらにPTEN, PDGF, PDGFR, RB, DCC, MDM2などの関与が明らかになっている。特に最も悪性度が高い膠芽腫の発生には，第10染色体，EGFR, PTENの異常が関与している。

　膠芽腫の組織像の特徴は，1) 細胞核の多形態性 pleomorphism，2) 壊死巣とその周囲に堤防状に腫瘍細胞が配列すること(偽性柵状配列 pseudopalisade)，3) 血管の内皮増殖により糸球体様構造 glomerular structureを呈することである。巨細胞が多数存在し核分裂像もみられることがある。2007年のWHO分類では，anaplastic oligoastrocytomaに壊死を含むものは乏突起膠腫系から除かれ，glioblastoma with oligodendroglioma component WHO grade IVとしてglioblastomaの範疇とされた。

　大脳膠腫症gliomatosis cebriとは星細胞腫細胞が結節(solid mass)を作らず，びまん性に発育して脳の広範な部位，時としては全脳におよび，一部位からの発生・浸潤とは考えられないようなものを指す。壊死や嚢胞形成を伴うことがなく，腫瘍性星細胞の増加のみを認めることが多い。臨床的には，人格の変化や痴呆などで発症し，経過中に不全麻痺などの局所症状や，痙攣，うっ血乳頭も加わってくるが，臨床症状のみでの診断は困難であり，古くは剖検によってのみ確定診断がされていた。MRIにより広汎な脳腫脹像を認める。実際には真のgliomatosis cerebriを見ることはほとんどなく，ある種の星細胞腫diffuse astrocytomaの広範伸展像をgliomatosisと診断していることも多いものと考えられる。

星細胞系腫瘍の症状・経過

　神経膠腫による臨床経過は緩徐進行性を特徴とするが，腫瘍内出血で急激な症状の悪化がみられ脳内血腫と診断されることもある。症状には，頭蓋内圧亢進症状とその腫瘍が発生した場所に応じた局所症状とがある。大脳半球に主に発生する星細胞系腫瘍では前頭葉，頭頂葉，側頭葉，後頭葉の症状や，あるいは大脳基底核，視床，内包などの深部構造が障害されたために起こる様々な局所神経症候が出現してくる。頭蓋内圧亢進症状としては頭痛，嘔吐であり，これと局所神経症状が色々組み合わさってくる。また，症候性てんかんも星細胞系腫瘍に多い初発症状である。

　脳室周辺部／視床の星細胞系腫瘍で脳室方向へ発育するものは閉塞性水頭症を生じることがある。この典型的な症状としては，嘔吐などの高度の持続性頭蓋内圧亢進症状がありながら大脳巣症状に乏しいことである。

星細胞系腫瘍の診断と検査

　MRIは星細胞系腫瘍を疑う場合に，最も診断精度が高くかつ有用な画像検査法である。CTに比して空間解像力に優れ，テント下腫瘍であっても明確に描出することができるので，脳内部に発生する星細胞系腫瘍の確定診断には必須である。脳血管撮影は現在では行われることは少ない。

　腫瘍組織型により実に種々なMRIでの信号強度を示す。星細胞腫ではT1強調画像で低信号， FLAIRやT2強調画像で高信号を示すが，腫瘍に伴う脳浮腫も同様の信号強度を示すため，両者の境界を判別することは難しい。この腫瘍では，造影剤による増強効果が得られないことが多い。膠芽腫では，腫瘍実質部分は周囲の浮腫とやや異なった信号強度を示し，Gd-DTPAによる腫瘍の増強効果は顕著である。浸潤性の神経膠腫では，FLAIR画像で高信号として捉えられる領域は，CT上の低吸収域よりも広い傾向があり，この領域には浸潤する腫瘍細胞が存在すると考えたほうがよい。

星細胞系腫瘍の治療

　近年は画像診断の発達によって，髄膜腫や下垂体腫瘍のみならず，星細胞系腫瘍であっても無症候性のうちにMRIで偶然発見されることもある。生命予後を考えるのみではなく，神経機能温存や神経脱落症状の改善を目的とする治療法が求められる。

　星細胞系腫瘍が症候性てんかんを生じて発症したときには，抗痙攣薬(フェニトインやカルバマゼピン)の経口投与が必要となる。脳圧亢進を来す大きな腫瘍では，局所脳浮腫に対するステロイド（リンデロンやデキサメサゾン），グリセオール(例，200mlを4～6時間毎に点滴静注)の投与により症状の改善を得られる。

　脳腫瘍の治療は外科的に全摘するのが理想であるが，星細胞系腫瘍では組織学的に良性であっても浸潤性で正常組織との境界が不明瞭なことが多く，全摘出は困難である。グレード２の星細胞腫では定位的生検術や経過観察のみとすることもある。術後の神経脱落症状が重篤と予想される脳幹部，視床，大脳基底核の星細胞系腫瘍を積極的に摘出することはできない。悪性度を問わず，手術による腫瘍摘出率と生命予後との間には相関がある。

　一般的に，悪性神経膠腫の術後には，補助療法として放射線と化学療法が行われる。膠芽腫と退形成性星細胞腫は本来放射線抵抗性の腫瘍であるが，放射線療法による生存期間の延長は証明されている。腫瘍局所に総線量46～60Gy程度を分割照射する。星細胞腫に対する放射線療法の有効性に関しては否定的な臨床研究もある。神経膠腫患者の生存期間の延長とともに，放射線照射による遅発性脳障害も大きな問題となっている。脳の放射線壊死にかぎらず，慢性的に進行する広範な脳組織の萎縮とそれに伴う知能を含めた高次脳機能の障害が，照射を受けた長期生存例では高頻度に生じるので，部位と大きさ，グレードによっては機能予後を鑑みた放射線治療を選択する必要がある。

　化学療法薬は，血液関門の透過性のよいニトロソウレア系の薬物が汎用されてきた。わが国ではACNU（ニドラン）が最も代表的な抗腫瘍剤であるが，効果という点ではインパクトは大きくない。現在ではグレート３と４の星細胞腫にテモゾロマイドというアルキル化剤が標準的な治療薬となっている。

　一般に星細胞系腫瘍の予後は悪い。膠芽腫の術後2年生存割合はJBTR（日本脳腫瘍統計）の集計ではおよそ20％であり，5年生存割合はわずか10％以下と極めて予後は不良である。グレード２とされる星細胞腫でも長期的にみれば半数以上が腫瘍死する。診断治療法の発達により，徐々に生存期間の延長は得られてはいるが，星細胞系腫瘍を確実に治癒に導く画期的な治療手段の開発は遠い。

小児の膠芽腫

　小児の膠芽腫は、分子遺伝学的な発生機序、放射線化学療法への感受性、予後において成人の膠芽腫とは異なると示唆されているが、実際のところ臨床的に有意な差はない。小児の星細胞系腫瘍の20%程度であり、成人の割合よりは低い。小児の膠芽腫の予後は成人より良好であるという報告と逆に不良であるとの記述があるが、5年生存割合は15%程度でさほどの違いはない。ただ、PNETとの混在など病理診断の問題もあろうが、小児の膠芽腫では稀に10年近い超長期生存例の報告がある点が、成人とは異なる。小児の膠芽腫ではgiant cell glioblastomaは小児の膠芽腫の約9%を占める。成人におけるginat cell glioblastomaは、通常の膠芽腫より生命予後がよいとされているが、小児のgiant cell glioblastomaでは差がなく不良である。

Gilles FH, et al.: Limitations of the World Health Organization classification of childhood supratentorial astrocytic tumors. Children Brain Tumor Consortium. Cancer 88: 1477-1483, 2000
Karremann M, et al.: Pediatric giant cell glioblastoma: New insights into a rare tumor entity. Neuro-Oncol 11: 323-329, 2009

重要な豆知識（generous local field)

　浸潤性グリオーマの放射線治療には画像で腫瘍が見える部位より，だいたい20 mmくらい外側までカバーするような局所放射線治療がなされます。これをgenerous local fieldといいますが，適切な日本語を思いつきません。1980年にHochberg先生が有名な論文を書いたことにはじまります。それまでは全脳照射40グレイという治療がanaplastic astrocytomaとglioblastomaには用いられていました。しかし，これらの悪性神経膠腫の再燃 relapseは腫瘍の存在部位から20 mm以内で起こるので，全脳照射は必要ないと論じたのです。
逆に怖いことには，この論文と有名なWalker先生の論文以来，局所照射の考え方に際立った進歩がないことです。現在は3次元原体照射（強度変調放射線治療など）が可能な時代です。明らかにそこには腫瘍浸潤はないと考えられる正常脳へは照射を避ける技術があるのにエビデンスがないからと言うことで使用されない矛盾があります。

Hochberg FH, Pruitt A. Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma. Neurology 30: 907-11, 1980

星細胞系腫瘍 astrocytic tumors びまん性星細胞腫、退形成性星細胞腫，多形膠芽腫 diffuse astrocytoma, anaplastic astrocytoma, glioblastoma