糖尿病の効果的な３次予防

水戸協同病院　塩之入　太、筑波大学臨床医学系内科　山田信博　Mar. 2002.

１０年前21世紀初頭の話です。最新の知識は得られ無い。

１次・２次予防と３次予防の違い

　糖尿病の２次予防については健康日本¹⁾で唱う２次予防と我々の受け止める一般的な意味の２次予防とやや齟齬がみられる。健康日本での１次予防は糖尿病を来すような生活習慣（過剰なエネルギー摂取や飲酒、運動不足）や肥満を改善すること、２次予防は糖尿病を検診などで早期に発見することである。３次予防は継続的な医療を受けて、細小血管合併症や大血管症の初発予防を行う事と、再発や進展の阻止の２つの段階が含まれている[表１；健康日本の構成]。
　特に癌の分野でみれば２次予防は再発しない事、そして３次予防は「死戦期の生活の質の向上＝緩和ケア」にあたる訳であるから、強いて言うと「透析・失明・壊疽の足切断後の生活の質の維持と向上」とまで３次予防を後退させるイメージを持たれる向きもあるかもしれないが、後で述べる様に境界型を含む耐糖能異常者には継続的な介入は不可欠である。このため、健康日本２１においては３次予防を「専門機関への通院継続」と定義し、合併症がない時期でも３次予防に分類する。つまり、糖尿病の日常臨床そのものである。健康日本２１の報告書の中で治療のガイドラインの作成の必要性が唱われ、糖尿病学会は糖尿病治療ガイド²⁾を編纂している。

通院の継続

　国民栄養調査³⁾において食後３時間以上経過した血糖が110mg/dlの高血糖者は20才台で男性4.2%・女性5.1%、60才台で男性30.1%・女性30.2%であった。しかし、自分で問題を認識しているのは20才台で男性0.7%・女性0.4%、60才台で男性15.2%・女性7.8%に留まった。肥満は男性で45.1%・女性で60.2%、高血圧で男性で38.1%・女性で40.7%認識していたのに対して高血糖を認識していたのは男性で25.7%、女性で12.6%に過ぎなかった[グラフ１：国民栄養調査での高血糖の頻度]。血圧については自己血圧測定も容易になったが、なかなか自覚症状が出ない血糖については自分の問題として捕らえる事が困難である。詳しくは1・２次予防の章で触れられるものと思われるが、初診時に網膜症や腎症を抱えている例は後を絶たない。厚生省の平成９年糖尿病実態調査⁴⁾ [表２糖尿病と合併症]では糖尿病を強く疑われる人（690万名）のうち治療を受けているのは４５％に過ぎない。
　東京大学の糖尿病入院患者(n=165)の後ろ向き解析で検討したところ、増殖性網膜症の患者のうち治療の中断歴があるのは34名（72％）、71名の治療の中断歴がある患者のうち増殖性網膜症は48％を占めていた。腎症、神経症、網膜症を３つ合併する患者31名のなかで、25名（81％）に治療の中断歴が認められた。罹患期間・高血圧に続く３番めの細小血管症重複の危険因子であった[表3：治療中断と細小血管症の重複]。
　網膜症について言えば、例え糖尿病の薬物療法を受けなくとも、定期的に眼科受診し適切な時期に光凝固を受ければ、増殖性網膜症に進展しようとも、硝子体出血を阻止できる可能性が生まれる。適切な時期に硝子体切除術を施行する機会を得られれば、統計的に「晴眼者」の範中に押しとどめる可能性が生まれ得る。
　通院を通じて、「もうじき、光凝固が必要ですよ」「微量蛋白尿期ですよ」といったフィードバックが血糖改善のきっかけになる。糖尿病の薬物療法が不適切でも、降圧療法の選択を間違えなければ、後述のRENAALにみられるように、透析導入を遅延させる機会を得る事ができる。逆に言えば血糖だけを調べても、網膜の状況や蛋白尿の実情を把握しなければ意義が薄れるとも言える。例え血糖値が良くても、眼底出血や蛋白尿の出現を見落としておれば、適切な療養は出来ない。微量アルブミン尿は３か月に１回と限定されており、現状では早期糖尿病腎症のみで許される項目で、保険点数上の縛りが厳格であるが、忘れずに継続的に追い掛けていきたい検査項目である。微量アルブミン尿については血糖のみならず血圧も大変強く関与している検査値である。管理の結果を反映するのみならず、大血管症の発症の予知因子にも挙げられる項目となっている。

網膜症

　DCCT⁵⁾, UKPDS⁶⁾, Kumamoto Study⁷⁾において、まず血糖の可能な限りの正常化が予後を改善する因子として挙げられる。ただし、急激に血糖を改善させると最初の１年は眼底出血を起こす事があるので注意が必要である。具体的には、罹患期間が短い事を問診などで調べ、そして初診の時に、介入前に、眼科診察を受けて網膜症がない事を確認する。罹患期間が長かったり、既に網膜症がある場合は徐々に血糖を下げるようにする。網膜症がなくて糖尿病発症時期がはっきりしない場合でも腎症などがあれば罹患期間が長い事も想定されるのでゆっくりと治療する。具体的にはHbA1c 0.5%の改善が一月に得られる程度のスピードが望ましいとされている。罹患期間が短く網膜症のない場合には糖毒性を強化インスリン療法で解除する事で血糖コントロールが良くなるが眼科はできるだけ短い間隔で受診して貰う。KumamotoStudyの場合HbA1c9.4%の従来療法群では網膜症の進展した患者が38%いたが、HbA1c7.1%の強化療法群では13.4%が進行したに留まった。
　EUCLID⁸⁾やUKPDS⁹⁾では血圧の最適化も眼底出血のリスクを減らすことが示された。UKPDSの場合10mmHg血圧を下げる事で網膜症を37%抑制できた。血圧自体も高血圧性眼底を来すので、高血圧学会ガイドラインに沿って改善するように介入する。
　発症してしまってからの進展防止には定期的な眼科受診が欠かせない。HbA1c6%では半年に一回、７％では３〜４か月ごと、９％を超える場合には１〜２か月ごとの定期的な受診が望まれる。

腎症

　舟形町研究では無自覚性糖尿病者の1.6%に蛋白尿を認めた。また東京女子医科大学の初診患者の検討では6.1%に腎症を認めた¹⁰⁾。発症５年未満では2.9%に過ぎなかったが発症後５年以上だった患者では16.3%にのぼった。糖尿病実態調査では、他の腎疾患との鑑別が不十分と思われるが、未加療糖尿病者の10.7%に腎障害が報告されている。早くから継続的な加療が必要である事を感じさせる報告である。
　糖尿病性腎症にはまず厳格な血糖コントロールが求められる。厳格な血糖コントロールを行った場合には腎症の抑制効果が認められた。2型糖尿病の介入試験のUKPDSでは、HbA1cで１％低くした場合、微量アルブミン尿の出現を約１／３減少させた。血圧もコントロールが必要で蛋白尿がない時期では130/85mmHgを腎症が進展してからは125/75mmHgを目標に血圧をコントロールする。
　REENAAL¹¹⁾ ( Reduction of Endopoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan ) の結果が発表された。蛋白尿を伴い血清クレアチニン(S-Cre) 1.5（女性では1.3）〜3.0mg/dlの患者(n=1,513)に介入し、いずれかの手段で血圧を140/90mmHg未満に保ち血糖コントロールは最善の方法を取る事になっていた。Losartan（ニューロタン）を投与した実薬群(n=751)とアンジオテンシンII受容体拮抗薬(ARB)とACE阻害薬を用いずに血圧をコントロールした対照群(n=762)を比較したところ、「1.クレアチニン倍増。2.末期腎不全への進展。3.死亡」を総合した評価では、対照群では359名がプライマリーエンドポイントに達したのに対して、実薬群では327名と32名(-16%)の減少（p=0.002)が観察された[表4： RENAALのエンドポイント]。腎炎と異なり２型糖尿病の腎症においては、従来のACE阻害薬の治療では蛋白尿の減少は確認されていたものの、末期腎不全への進展予防は明らかではなかった。今度のRENAALにおいてARBの果たす腎症予防の働きが確認された。心血管系と異なり、腎ではブラディキニンの果たす役割が小さく、AT1受容体の直接の遮断効果が糸球体硬化を予防し得るのでは無いかと考えられる。同じARBのIrbesartanを用いた場合も、同等の血圧・血糖コントロールを達成したCa拮抗薬Amlodipineを使用した対照群には見られない腎症予防効果を示したこと¹²⁾から、ARB全体に末期腎症への進展予防効果が期待できる[グラフ2：Irbesartan]。RENAALには日本人の参加者もおり、日本に於いてもCandesartan（ブロプレス）を用いたCASE-Jが計画されている。

　以上の結果からARBもしくはACE阻害薬を除いた降圧治療は腎症進展予防では次のような場合を除いて患者さんには有害である。留意すべきなのは高カリウム血症と片腎、絶対的禁忌は両側腎動脈狭窄と妊娠である。高カリウム血症については少量から慎重に投与する。開始後は１〜２週毎に血清カリウム値とS-Creを検査して、問題ない事を確認しながら増量する。5mEq/l程度の高カリウム血症を伴う場合、腎臓に造詣の深い専門家に対応を任せる。具体的な対策としては、降圧薬の追加をとして少量のサイアザイト系利尿薬かループ利尿薬を併用する。血圧の目標を達成している場合、カリウム吸着薬（カリメートやアーガメートゼリー）を併用する。S-Cre 3.0mg/dl以上に腎症が進展している場合はカリウム制限食を開始する。
　戦後の混乱期を過ごした今の日本の高齢者には腎結核での摘出・片腎者は比較的多く見受けられる。きちんとした問診は欠かせない。両側腎動脈狭窄については、S-Cre上昇が見られるIIIb期の糖尿病者は罹患期間が長く血糖コントロールを含む危険因子の集積解除に成功しなかった患者が多い。そのため動脈硬化が進展しており腎動脈の硬化や腹部動脈瘤の合併などの患者が隠れている場合がある。腹部の触診や聴診、KUBやエコーなどでよく鑑別する。
　若年者においても肥満が増えている事から２型糖尿病を来す場合が多い。特に３０才台の女性など妊娠糖尿病を契機に通院する患者もいる。そのため女性においては妊娠の可能性がある年代ではACE阻害薬・ARBやHMG-CoA還元酵素阻害薬の不使用を原則とし、使用する場合は十分にその催奇形性や妊娠継続に与える悪影響について患者と意見交換するべきであろう。

神経症

　神経症は多彩であり、画一に論ずる事は難しい。感覚障害の疼痛性神経症については、特に今まで血糖コントロールが不十分であった患者の介入の結果生じる治療後疼痛にはメキシチールが有用である。自律神経症の性機能障害（勃起障害：ED）にはバイアグラの使用も可能だが心血管事故の可能性に留意して慎重に患者に説明する必要がある。治療に困難を覚えるのは糖尿病性胃腸症[写真１：糖尿病による巨大結腸症]と起立性低血圧である。
　しかし、原因治療である神経の再生についてはこれと言った治療法が無い。神経障害に関しても、Kumamoto Studyで強化療法群で神経伝導速度の改善を認めたことから厳格な血糖コントロールは必須と考えられる。神経症の背景には高血糖が続く事によるソルビトールの蓄積や糖化による神経の損傷があげられていて、アルドース還元酵素阻害薬(ARI)が認可されている。神経障害を来す前から内服にてソルビトールの蓄積を防ぐ事は確認されている。しかしながら、進行した神経障害を回復するのは容易でない。障害をうける前の時期からなら、厳格な血糖コントロールによってもソルビトールの蓄積予防という目的は達成できるのでは？という素朴な疑問がある。それをおいても、早期からARIを使用する事は理論的に有利らしいと推測できるが、残念ながら対照研究で明らかに有意であると判った訳では無い。

大血管症

　心筋梗塞については色々な試みがあるが、Kumamoto StudyやDCCT¹³⁾では十分なイベント発症例数が得られず、脳血管障害や虚血性心疾患に限定した予後改善効果は立証されていない。４０歳未満を対象としたDCCTでは虚血性心疾患・脳血管障害そして閉塞性動脈硬化症などすべての大血管症を合わせて解析した場合、強化治療群;23例に対して対照群;40例と半分近くに減少しているが有意な差を示す事が出来なかった(p=0.08)。前向き研究として一番大きなUKPDS(n=5102, 年齢中央値53才）では、335例（内103例死亡）の虚血性心疾患が生じ、試験開始時のHbA1c 1%の上昇につき、11％の心血管事故の増加が観察された。NIPPON DATE¹⁴⁾においては、10mg/dl血糖上昇すると、男女を問わず脳卒中5%、虚血性心疾患では男性6%・女性5%の増加が認められた。久山町研究では5.5%をこえると冠疾患が有意に増加した事から、今までの血糖コントロールの目標では不十分と考えられる。
　そのため平成１３年に糖尿病の動脈硬化診療ガイドライン¹⁵⁾が日本糖尿病学会・日本動脈硬化学会合同委員会によって示された。糖尿病者における初発心血管事故率は糖尿病の無い患者での心血管事故の再発率にほぼ等しく、より厳格な目標値をおく必要が疫学的に示されている。脂質については高血糖によるリポ蛋白の変性とインスリン作用不足によるレムナントの増加をうけて、正脂血症であっても催動脈硬化性が高いと判断している。このため９７年動脈硬化学会ガイドラインから一歩踏み込んでカテゴリーC、LDL100mg/dl未満を目標に管理する[表5：糖尿病の動脈硬化診療ガイドライン]。
　虚血性心疾患の管理には複合する危険因子の管理が欠かせない[図1：虚血性心疾患と危険因子重複]。
　糖尿病患者における心事故の２次予防試験のDAIS¹⁶⁾(the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study)では低HDL・高TG血症をフィブラート系のfenofibrateをもちいて、心血管事故発症を23%抑制し、冠動脈造影で粥腫の退縮を確認している。またHMG-CoA還元酵素阻害薬を用いた4SやCAREでは糖尿病者の割り合いが少ないものの非糖尿病者と同等以上に抑制効果をしめしていた。血圧についてはUKPDSにおいて44%脳血管障害を抑制した(p=0.013)。境界型糖尿病者についても死の四重奏といわれる危険因子の重積がみとめられる患者が多い事からカテゴリーBとして脂質や血圧を含む個々の危険因子の解消に尽力する。

脳梗塞

　脳梗塞患者についても糖尿病患者の割合は多い。脳梗塞を含む大血管症は糖尿病コントロールで予防し得る可能性があることがUKPDSでも示されている。特にBG群¹⁷⁾では脳血管障害も減少した(p=0.032)。しかしながら、高血圧のように脳梗塞の再発を防ぎ得るかについては十分な検討が得られていない。血糖コントロールそのものが脳梗塞の予後を改善したとする明らかな研究は未だに見られない。

虚血性心疾患

　血糖コントロールにて虚血性心疾患が予防できるか？さらに、再発が防止できるかの大きな対照研究は組まれていない。UKPDSでは十分な差を示す事は出来なかった(p=0.052)。肥満者に対してビグアナイド剤（BG剤）で介入した群では、虚血性心疾患は３９%(p=0.011) 減少し、十分な予防効果が示されている。心筋梗塞の２次予防研究としてDIGAMI¹⁸⁾がある。インスリンで血糖を厳格にコントロールしながら、点滴中にカリウムを加えるGIK療法を行った。そのあとインスリン自己注射など厳格な血糖コントロールを行った群では十分な予防効果が得られていた。3年の観察期間中28%の死亡率の低下を認めている (P = 0.011; HbA1c, 強化療法群7.3% vs対照群 7.7%)[グラフ３：DIGAMI]。 残念ながら小規模な研究であり、十分な追試を経ていない。

周術期

　糖尿病者の早期死亡の原因の一部には周術期での死亡が多い事も挙げられる。高血糖は白血球の遊走能など免疫機能を低下させる一方で、痰や尿といった体液のブドウ糖濃度も高く細菌の増殖は容易となる。ICUに入室した1548名の患者で、80~110mg/dlにインスリンを使って厳格に血糖コントロールを行った場合と215mg/dlをこえた場合にインスリンを用いる従来療法の比較を行った割り付け試験の結果が報告された¹⁹⁾。ICUでの死亡は強化治療群では35名であったが従来コントロールでは63名であった。在院中死亡も55名に対して85名となり、34%も減少させていた。菌血症が46%減り、透析の必要な急性腎不全も41%抑制されていた。抗生剤投与や輸血の必要も少なくなっていた。この研究に参加した患者のうち以前から糖尿病を指摘されていたのは13%に過ぎなかったが、割り付け時に血糖が110mg/dl以上であったのは約４分３で、200mg/dlを超えたのは11.8%にのぼっていた。糖尿病を過去に指摘されなくとも、耐糖能異常者が手術を受ける可能性が高いのは、先に述べた様に国民栄養調査の結果から日本でも同様であろう。いたずらに低血糖を恐れて血糖コントロールを放棄する様では結果として十分な療養を患者に提供できない事になる。

周産期と産後の婦人科でのケア

　初産の高年齢化と肥満者の増加もあって妊娠時に糖尿病を指摘される例は増加傾向を示している。妊娠してから改善される場合もあるが、実は糖尿病合併妊娠である場合も珍しくない。出産後のOGTTを産科医は心掛けてみる必要があると思われる。出産後は、育児などに追われて通院継続できる例は多くない。この中から進行した合併症例が発生してくる。通院への働きかけが大切である。本人が内科への受診の機会が得られなくとも、妊娠糖尿病／糖尿病合併妊娠例に対して、小児科や定期検診に子供を連れていった場合などに、母子手帳の記載をもとに小児科医や保健婦が血糖や尿糖を調べて見る事を勧めるなど、医療者からの働きかけを行うことで、見落とし例の拾い出し＝生涯の健康管理につながると考えられる。

まとめ

　本文中で触れた様に、糖尿病のみの薬物治療を行っても、予後の改善を得られない。健康日本21の目標、「早世や障害の減少」を達成するためには、ガンの早期発見など全人的な診療が必要である。
　食事や運動を始めとする生活習慣の改善は、高脂血症や高血圧の治療にも結びつき、糖尿病以外の危険因子の緩和が血糖コントロールと相俟って、大血管症のみならず細小血管症の進展予防につながる。生活習慣の改善は高齢者の生活活動度を制限するCOPDや骨折などの予防にも良い影響を与えると、考えられる。

1)健康日本２１ホームページ：　http://www.kenkounippon21.gr.jp/
2)日本糖尿病学会；糖尿病治療ガイド2000.文光堂,　東京, 2000年.
3)平成11年国民栄養調査 http://www.mhlw.go.jp/houdou/0103/h0309-7.html
4)平成９年糖尿病実態調査http://www1.mhlw.go.jp/toukei/tounyou/index.html
5)The Diabetes Complication and Control Trial Research Group: The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of longterm cmplications in insulin-dependent diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 329: 977, 1994.
6)UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). LANCET ; 352(9131): 837, 1998.
7)Ohkubo Y et al. : Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin dependent diabetes mellitus.-a randomized prospective 6-year study-. Diabetes Res clin pract 28: 103, 1995.
8)Chaturvedi, NS. Effect of lisinopril on progression of retinopathy in normotensive people with type 1 diabetes. The Lancet Volume 351(9095):28, 1998.
9)UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group:Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complication in type 2 diabetes : UKPDS 38. BMJ. 317: 703, 1998.
10)長谷川美智代　初診患者における糖尿病性腎症罹患率の年代推移　糖尿病44(11): 873, 2001.
11) Brenner B.M. et al.: Effects of Losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 345: 861, 2001.
12) Lewis E.J. et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist Irbesartan in patienta with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 345: 851, 2001.
13) The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. Effect of Intensive Diabetes Management on Macrovascular Events and Risk Factors in the Diabetes Control and Complications Trial .The Am J Cardiol,75(14): 894, 1995.
14) 上島弘嗣：1980年循環器疾患基礎調査の追跡調査(NIPPON DATA).日本循環器管理研究協議会雑誌31(3): 231, 1997.
15)日本糖尿病学会・日本動脈硬化学会合同委員会 糖尿病における動脈硬化症診療のガイドラインおよび提言. 糖尿病44(9): 777, 2001.
16)Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet. 357(9260):905, 2001.
17)UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group : UKPDS 34 Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 352(9131):854, 1998.
18)Malmberg K. et al. Prospective randomised study of intensive insulin treatment on long term survival after acute myocardial infarction in patients with diabetes mellitus. DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction) Study Group. BMJ. 314(7093):1512, 1997.
19)G. Van den Berghe et al. Intensive insulin therapy in critically ill patient . N. Engl. J. Med. 345:1359, 2001.

[RSS][TOP]