糖尿病の臨床-ホルモンと臨床'99夏期増刊号

　高血圧、高脂血症、糖尿病を含む耐糖能異常は、独立した大血管症の危険因子であるが、実際に心事故をおこした患者を診ると、そのなかの複数を重複して罹患していることが多く、また重複した場合大血管症を来す危険が高い。糖尿病のみ、高脂血症のみ、あるいは高血圧のみの治療では、心事故や脳血管障害の２次予防には不十分である。UKPDS(UK Prospective Diabetes Study)(1), EUCLID(EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus.(2))を通して、細小血管症の予防に降圧療法が果たす役割が重要だということも明らかになった。糖尿病のみならず、他の病態のコントロールも不可欠である事を示している。

腎症；アンギオテンシン変換酵素阻害薬が以前より微量アルブミン尿、蛋白尿の顕性化、クレアチニン値の倍増といった、各病期にたいして有用性が広く認められており、米国糖尿病学会, 米国合同委員会第６次報告(JNC-VI)でもアンギオテンシン変換酵素阻害薬を第一選択として強く推奨している。同等の作用をもつアンギオテンシンII受容体拮抗薬についても、強い支持が寄せられている。その後出された、UKPDSにおけるβ遮断薬の知見(3)や日本における持続性カルシウム拮抗薬の知見からは、アンギオテンシン変換酵素阻害薬固有の作用だけではなく、血圧のコントロールがなされているかが、大切であると考えられる。

網膜症；最初に降圧療法と網膜症の予防に関する知見が得られたのは、EUCLID (4)の正常血圧IDDMにおける微量アルブミン尿の一次予防のサブアナリシスであった。プラセボに比しHbA1cが低値であった（リシノプリル 6.9% vs　プラセボ 7.3% , p=0.05)が、網膜症の進行がリシノプリル群で抑制されていた（13.2% vs 23.4%, p=0.02;RR 0.50(0.28-0.89))。血糖コントロールを補正した場合でも 二段階以上の網膜症の進展(p=0.05; RR 0.27)や増殖性網膜症への進展(p=0.03; RR 0.18)で、投薬群で進展抑制をみた。血圧のコントロールは投薬群とプラセボの間に差は無かった。

　つづいて、II型糖尿病を対象とした、UKPDSで血圧をコントロールした群（平均144/82mmHg）で、治療薬を問わず、あまりコントロールしなかった群（平均154/87mmHg）にくらべ、網膜症はβ遮断薬とアンギオテンシン変換酵素阻害薬の両群ともに抑制されることが示された。降圧群では、34％の網膜症進展抑制（p<0.001;RR 0.61(0.50-0.89))と、視力悪化抑制（p=0.004; RR 0.53(0.30-0.93))が認められた。光凝固療法の必要な症例も減少した（p=0.023;RR0.65(0.39-1.06))(1)。

脳血管障害；アンギオテンシン変換酵素阻害薬,β遮断薬はUKPDSのサブアナリシスで発症の一次予防効果を認めている（p＝0.013；RR 0.56(0.35-0.89))。

　HOT( The Hypertension Optimal Treatment study)はアスピリンと徐放性のフェロジピンを用い、拡張期圧の到達度による治療成績の違いを求めた。HOTに２０％含まれた糖尿病者のサブアナリシスでは糖尿病者で収縮期圧を８０mmHg以下に抑えた群で有意に心血管事故を抑制した(p=0.05)(3)。

冠動脈； UKPDSでは、総死亡と心筋梗塞／狭心症の発症は血圧コントロール群では抑制が認められなかった。しかし、心不全については抑制効果が認められた（p=0.005;RR 0.44(0.2-0.94))。心電図異常（異常Q、ST-T変化）も、血圧コントロール群で抑制されていた（p=0.007; 0.52(0.28-0.98))(1)。β遮断薬がもたらす副作用についても、インスリン非依存性の場合は安全に使用できる事が判った。

　BIP(Bezafibrate Infarction Prevention(6))のサブアナリシスで、β遮断薬の２次予防を糖尿病者で観察したが、この知見ではβ遮断薬が心事故再発に抑制的に働いていた。β遮断薬投与の２型糖尿病９１１名に対して、非投与１８１２名を対照に３年間追跡したところ、総死亡率４４％、心事故による死亡は４２％抑制した(p<0.001, RR 0.58(0.46-0.74)(6)。

　SHEP（the Systolic Hypertension in the Elderly Program）は、糖尿病(95%信頼区間, 6%-54%) 非糖尿病 (95% 信頼区間, 21%-45%)ともに利尿薬chlorthalidoneで高齢者の心血管事故が予防できた(7)。また、Nitredipineをプラセボと比較したSyst-Euro(Systric Hypertension in Europe Trial )の糖尿病者のサブアナリシスでは、収縮期が10.5mmHg低下した実薬群で、総死亡が55％(p=0.04)、総心血管事故が69％(p=0.01)抑制された。(25)

　血圧コントロールについては、nisoldipinとenalaprilを比較とした、The ABCD (Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes) Trialが1998年5月に終了した。今後、腎症のみならず、網膜症、心肥大についても降圧目標と薬物選択についての結果が示されると思われるが、 nisoldipinで２５名に対しenalaprilで７名と、カルシウム拮抗薬で心事故の増加を見たため治験中止となった(8)。また、FACET(the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (9))でも、カルシウム拮抗薬投与群比し、アンギオテンシン変換酵素阻害薬投与群では、心血管事故が抑制されていた( fosinopril; 14/189 vs. amlodipine;27/191; 相対危険度 0.49, 95% 信頼区間 0.26-0.95)。インスリン非依存性の糖尿病者を対象にした、２つの前向き研究で、この様にカルシウム拮抗薬よりも優れた成績をアンギオテンシン変換酵素阻害薬は示した。

　今後対象者4万人にのぼるALLHAT(the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (10))の結果が示されれば、高血圧と正常コレステロール血症をもつ、インスリン非依存性糖尿病者で、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、α1遮断薬、利尿薬のいずれが、心血管事故の予防上、もっとも有用かが、明らかになるものと思われる。

糖尿病と耐糖能異常者は、危険因子ありでB群以上に含まれる。糖尿病のコントロールにて改善をする場合もあるので、１次予防の時は薬物療法施行前に、数ヶ月間食事・運動量法による改善を図るべきであろう。ただし、治療目標は総コレステロールで200mg/dl, LDLコレステロールで120mg/dlと　管理区分Aの、他の危険因子を持たない場合に比べ低く設定されていることも留意する必要がある。

細小血管症：細小血管症をエンドポイントとして、脂質降下薬の有用性を証明した知見は得られていない。しかし、進行した腎症ではではHMG-CoA還元酵素阻害薬もフィブラートも共に横紋筋融解症の副作用があり、かつ併用すると一層副作用の確率が高まるので使用に慎重さが求められる。コレスチラミンは腎障害の時も、若年者への投与も、比較的安心して使用出来る。

脳血管障害；脳梗塞の予防には有用とのサブアナリシスが、4S(the Scandinavian Simvastatin Survival Study)で出されている。一次予防では有意差は認められなかったが、脳血管障害の２次予防では、32％の減少を示した（p=0.001）(11)。

冠動脈； HMG-CoA還元酵素阻害薬の使用成績で、糖尿病者に限定した治験としては、4Sのサブアナリシス(12)があげられる。狭心症・心筋梗塞のみならず、脳血管障害や間欠性歩行、血管雑音の出現など、各種の動脈硬化病変の伸展を抑制している。

　正コレステロール血症の糖尿病者に対する１次予防の成績はまだないが、AFCAPS/TexCAPS(Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.(13))は、20％のインスリンを使用しないHbA1c<10%の糖尿病者が20％、介入群にと非介入群に割り振られており、いずれサブアナリシスが示されると思われる。また、より大規模な介入試験としてALLHATが予定されている。55才ないしそれ以上で、高血圧とII型糖尿病があり、LDLコレステロールが120〜 189 mg/dL かつ中性脂肪が350mg/dl以下の患者に対し、HMG-CoA還元酵素阻害薬を2万人に投与し非投与の2万人と比較する前向き試験で、エンドポイントとしては致死性および非致死性心筋梗塞を採用している。

糖尿病者に限定しない脂質降下薬の長期試験における、大血管症の予防効果。

高コレステロール患者を対象にした場合、一次予防のWOS(West of Scotland Coronary Prevention Study (14))、２次予防の４S(11)で、HMG-CoA還元酵素阻害薬の安全性と有用性が証明されている。

　正コレステロール血症者の２次予防においては、The Post Coronary Artery Bypass Graft Trialでは、LDLコレステロール100mg/dl以下の強化治療群と135mg/dlの標準治療群に分けて検討しているが、強化治療群では心事故が29％少なくなっていた(6.5% vs 9.2%, p=0.03)(16)。

　１次予防でも、総コレステロール（221±21 mg/dl）とLDLコレステロール（150±17 mg/dl）は平均的なレベルで、低HDL血症（36±5 mg/dl）を伴った患者を対照とした、AFCAPS/TexCAPSでも十分な心事故抑制を示した（p<0.001;RR 0.63(0.50-0.79))。投与群はHDLが39mg/dlに上昇し、LDLは111mg/dlに低下していた(13)。

　虚血性心疾患の２次予防で、HMG-CoA還元酵素阻害薬の投薬群と非投薬群の間で、予防効果に有意差が見られなくなるのは、コレステロール値で180mg/dl, LDLコレステロール値で100mg/dlである。動脈硬化学会が決めたガイドラインの治療目標は、このようなHMG-CoA還元酵素阻害薬の正脂血症症例の２次予防の治験によって裏付けられている。

　フィブラート(Helsinki Heart Study(17), BECAIT(18), BIP, SCENDCAP(19))とコレスチラミン、ニコチン酸も、実際の心事故を抑制することが治験で証明されている。しかし、糖尿病に限定した知見は、まだ得られていない。

　抗血小板療法は、糖尿病のみの時は大血管症の１次予防効果は明らかにはなっていない。しかし、心血管事故の既往がある場合や心房細動などの危険因子を持つ場合については、十分な有用性と安全性が証明されている(20)。

　The ETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (21))では、網膜症に関して少量アスピリン投与は中立であり、アスピリンによる抗血小板療法が、網膜症の増悪を来さないことを示した。ただし、The ETDRSでは650mgの投与であった。 Ticlopidine Microangiopathy of Diabetes [TIMAD]では、微少動脈瘤の数が、チクロピジン投与群で有意に少なかった(チクロピジン 0.23±6.66個 vs プラセボ1.57± 5.29個, p=0.03)(22)。　

　心事故の冠動脈血栓溶解療法時の眼底出血のリスクは、GUSTO-I trial(Global Utilization of Streptokinase and t-PA for Occluded Coronary Arteries)では、結膜下出血を含めて12人（0.03％）、眼底に実際に出血していたのは、6000人の糖尿病患者のうち1名だけであった(23)。透析においても、フサンや低分子ヘパリンの使用も相俟って、眼底出血の増悪因子としては認められていない。

　ビタミンＢ６と葉酸は経口補充で高ホモシステイン血症の改善を示している。Nurses' Health Study(26)や、手根管症候群治療目的にビタミンＢ６を投与された高齢者で検討したところ心事故の予防効果が見られたが 、大規模な知見は得られていない。高ホモシステイン血症やその一つであるMTHFR遺伝子多型の患者では、動脈硬化/細小血管症ともに多く認められるので、ビタミンＢ群の補充療法については、The Vitamins in Stroke Prevention (VISP) trialなど今後検討がまたれる。

　ビタミンＥは、動物実験やin vitroの実験では有用性が認められるが、大規模治験では有意差は認められたものの弱い(p=0.04; RR 0.91(0.85-0.99))(27)。The MICRO-HOPE Study.(28)では腎症と大血管症をエンドポイントに、ACE阻害薬とビタミンEの影響を検討する予定である。

　βカロチンは、動脈硬化症については有意差は認められておらず(p=0.06;RR 1.13(1.00-1.27))、２次予防ではp=0.007, RR 1.75（1.16-2.64)と却って心事故を増加させていた(19)。CARETのように肺癌をエンドポイントとした検討でも肺癌を44％増加させており、治験中止となっている(29)。

　１次予防の場合は、糖尿病では急激な血糖の正常化は、HbA1cで一月に0.5％といった緩徐なものが妥当であろう。高血圧と高脂血症の１次予防については、JVC-VI, 動脈硬化学会ガイドラインに照らしてみると、生活習慣の改善を含め、数ヵ月単位で段階的に最終的な治療目標を達成するべきであろう。

　大血管症の２次予防ではどうであろうか、糖尿病については、DIGAMI studyでは直ちに血糖の正常化を計ることが心事故の予後改善の上で重要であろう。高血圧では、大動脈解離以外の場合、急性期の高血圧治療のターゲットは160/80mmHg前後である。心拍出率で30％以下ならアンギオテンシン変換酵素-I阻害薬、それ以上ならβ遮断薬、攣縮が主体の時はカルシウム拮抗薬を用いる。その後、月単位で135/80mmHgという降圧目標を緩徐に達成する。

　高脂血症では、心事故直後の一時的な低コレステロール状態に惑わされず、正コレステロール血症でも２次予防効果が確認されたHMG-CoA還元酵素阻害薬を、高中性脂肪血症を伴ったIIb型やVI型ではフィブレートを開始する。

　糖尿病者は、SHEPでは２倍、４Sでは1.7倍、同じ介入群の中でも、心血管事故率が高かった。高血圧のみ、或いは高脂血症のみに対する介入でも、心血管事故は抑制されるが、さらに糖尿病のコントロールも重ねることで、よりよい予後が得られるものと思われる。DIGAMI (Diabetes Mellitus, Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction(24)) では、インスリン持続静注と、速効型インスリン頻回打で、3年余りのあいだ心筋梗塞後の糖尿病患者を観察し、心事故の２次予防効果を認めている (P = 0.011, 相対危険度0.72 (0.55 - 0.92);HbA1c, 7.3% vs 7.7%)。

(b)Management of dyslipidemia in adults with diabetes. American Diabetes Association；Diabetes Care. 21(1):179-82, 1998　Jan.

世界保健機構・国際高血圧学会　高血圧治療ガイドライン1999年版

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