小安研究室 研究内容
小安研究室では主に免疫学の研究をしています。感染免疫、自己免疫などを興味の中心におき、免疫反応の基盤となる原理を探求すべく、遺伝学や分子細胞生物学的手法を駆使しています。科学は楽しいものです。二番煎じではなく、ユニークで新しいことを発見する楽しみを追及しています。それがやがて応用につながれば最高です。
小安重夫教授、藤猪英樹助教、永井重徳助教、永井武助教、白木文子特任助教、茂呂和世さきがけ研究員、Arnaud Couzinet特任助教を中心にした研究室では以下の４つのテーマについて研究を進めています。
１）感染免疫研究：感染微生物は長い進化の過程で宿主との共存をはかる様々な仕組みを獲得してきました。宿主も感染体を除去するための様々な戦略を身に付けてきました。感染体を除去しようとする宿主免疫系とそれに抵抗する感染体、これを見てゆくとそれまで見えてこなかった免疫系の新たな側面が見えてきます。小安研究室ではこれまでに、樹状細胞やマクロファージなどの抗原提示細胞がガンマ型インターフェロン（IFN-g）を生産することを発見し、自然免疫系におけるこれらの細胞ならびにこれらの細胞の生産するサイトカインの研究を進めています。最近では胃に定着するヘリコバクターピロリによる胃炎が腸管のパイエル板を介した免疫反応であることを明らかにし、腸管免疫系にも注目しています。ヘリコバクター以外にもリステリア菌、病原性大腸菌、インフルエンザウイルス等を用いた感染免疫研究も推進しています。
（参考文献）
Chiba, S., Nagai, T., Hayashi, T., Baba, Y., Nagai, S., and Koyasu S. (2011) Listerial invasion protein internalin B promotes the entry into ileal Peyer’s patches in vivo. Microbiol. Immunol. 55:123-129.
Hayashi, T., Nagai, S., Fujii, H., Baba, Y., Ikeda, E., Kawase, T., and Koyasu, S. (2009) Critical roles of NK and CD8+ T cells in CNS listeriosis. J. Immunol. 182:6360-6368.
Nagai, S., Mimuro, H., Yamada, T., Baba, Y., Moro, K., Nochi, T., Kiyono, H., Suzuki, T., Sasakawa, C., and Koyasu, S. (2007) Role of Peyer's patches in the induction of Helicobacter pylori-induced gastritis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 104:8971-8976.
Ohteki, T., Tada, H., Ishida, K., Sato, T., Maki, C., Yamada, T., Hamuro, J., and Koyasu, S. (2006) Essential roles of DC-derived IL-15 as a mediator of inflammatory responses in vivo. J. Exp. Med. 203: 2329-2338.
Suzue, K., Asai, T., Takeuchi, T., and Koyasu, S. (2003) In vivo role of IFN-g produced by antigen presenting cells in early host defense against intracellular pathogens. Eur. J. Immunol. 33:2666-2675.
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Fukao, T., Frucht, D. M., Yap, G., Gadina, M., O’Shea, J. J. and Koyasu, S. (2001) Inducible expression of Stat4 in dendritic cells and macrophages and its critical role in innate and adaptive immune responses. J. Immunol. 166:4446-4455.
Fukao, T., and Koyasu, S. (2000) Expression of functional IL-2 receptors on mature splenic dendritic cells. Eur. J. Immunol. 30:1453-1457.
Fukao, T., Matsuda, S., and Koyasu, S. (2000) Synergistic effects of IL-4 and IL-18 on IL-12 dependent interferon-g production by dendritic cells. J. Immunol. 164:64-71.
Ohteki, T., Fukao, T., Suzue, K., Maki, C., Ito, M., Nakamura, M., and Koyasu, S. (1999) Interleukin-12 dependent interferon-g production by CD8a+ lymphoid dendritic cells. J. Exp. Med. 189:1981-1986.
２）新しいリンパ球“ナチュラルヘルパー細胞”の研究：私たちは、マウスやヒトの腸間膜にリンパ節とは異なるリンパ球集積を発見し、fat-associated lymphoid cluster (FALC)と名付けました。さらにFALCに存在し、多量のTh2サイトカインを産生することで腹腔内のB1細胞の維持や寄生虫感染時の自然免疫反応に機能する新しいリンパ球を発見し、“ナチュラルヘルパー細胞”（Natural Helper (NH) Cell）と命名しました。NH細胞はアレルギーなどにも関わる事が予想され、NH細胞の機能解明に精力的に取り組んでいます。
（参考文献）
Koyasu, S. and Moro, K. (2011) Type 2 innate immune responses and the natural helper cell. Immunology 132:475-481.
Koyasu, S. and Moro, K. (2011) Innate Th2-type immune responses and the Natural Helper Cell, a newly identified lymphocyte population. Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 11:109-114.
Koyasu, S., Moro, K., Tanabe, M., and Takeuchi, T. (2010) Natural Helper Cells: a new player in the innate immune response against helminth infection. Adv. Immunol. 108:21-44.
Moro, K., Yamada, T., Tanabe, M., Takeuchi, T., Ikawa, T., Kawamoto, H., Furusawa, J.-I., Ohtani, M., Fujii, H., and Koyasu, S. (2010) Innate production of Th2 cytokines by adipose tissue-associated c-Kit+Sca-1+ lymphoid cells. Nature 463: 540-544.
３）免疫系におけるPI3Kの機能の研究：フォスフォイノシタイド３キナーゼ（PI3K）は細胞膜中のイノシトールリン脂質をリン酸化する酵素ですが、その反応産物であるフォスファチジルイノシトールリン酸は様々な生物活性を持つセカンドメッセンジャーとして機能します。小安研究室では免疫系におけるPI3Kの機能に注目して研究を進めています。そのために、クラスIAとよばれるファミリーのPI3Kの制御サブユニットであるp85aのノックアウトマウスを用いた研究を行っています。これまでに、クラスIA-PI3KがB細胞やマスト細胞分化や機能、樹状細胞の機能などに重要であることを明らかにしてきました。この研究テーマは細胞内情報伝達と感染免疫をつなぐ研究ともいえます。
（参考文献）
*Kurebayashi, Y., *Nagai, S., Ikejiri, A., Ohtani, M., Ichiyama, K., Baba, Y., Yamada, T., Egami, S., Hoshii, T., Hirao, A., Matsuda, S., Koyasu, S. ( * : contributed equally to this work). (2012) PI3K-Akt-mTORC1-S6K1/2 Axis Controls Th17 Differentiation by Regulating Gfi1 Expression and Nuclear Translocation of RORg. Cell. Rep. 1:360-373.
Matsuda, S., Mikami, Y., Ohtani, M., Fujiwara, M., Hirata, Y., Minowa, A., Terauchi, Y., Kadowaki, T., and Koyasu, S. (2009) Critical role of class IA PI3K for c-Rel expression in B lymphocytes. Blood 113:1037-1044.
Ohtani, M., Nagai, S., Kondo, S., Mizuno, S., Nakamura, K., Tanabe, M., Takeuchi, T., Matsuda, S., and Koyasu, S. (2008) Mammalian target of rapamycin and glycogen synthase kinase 3 differentially regulate LPS-induced IL-12 production in dendritic cells. Blood 112:635-643.
Shiroki, F., Matsuda, S., Doi, T., Fujiwara, M., Mochizuki, Y., Kadowaki, T., Suzuki, H., and Koyasu, S. (2007) The p85a regulatory subunit of class IA phosphoinositide 3-kinase regulates b -selection in thymocyte development. J. Immunol. 178:1349-1356.
Suzuki, H., Matsuda, S., Terauchi, Y., Fujiwara, M., Ohteki, T., Asano, T., Behrens, T. W., Kouro, T., Takatsu, K., Kadowaki, T., and Koyasu, S. (2003) PI3K and Btk differentially regulate B cell antigen receptor mediated signal transduction. Nat. Immunol. 4:280-286.
Fukao, T., Tanabe, M., Terauchi, Y., Ota, T., Matsuda, S., Asano, T., Kadowaki, T., Takeuchi, T., and Koyasu, S. (2002) PI3K-mediated negative feedback regulation of IL-12 production in dendritic cells. Nat. Immunol. 3:875-881.
Fukao, T., Yamada, T., Tanabe, M., Terauchi, Y., Ota, T., Takayama, T., Asano, T., Takeuchi, T., Kadowaki, T., Hata, J., and Koyasu, S. (2002) Selective loss of gastrointestinal mast cells and impaired immunity in PI3K-deficient mice. Nat. Immunol. 3:295-304.
Suzuki, H., Terauchi, Y. Fujiwara, M., Aizawa, S., Yazaki, Y., Kadowaki T., and Koyasu, S. (1999) Xid-like immunodeficiency in mice with disruption of the p85a subunit of phosphoinositide 3-kinase. Science 283:390-392.
４）自己免疫疾患研究：免疫系の一つの特徴は自己に反応しないという自己寛容の機構です。自己寛容が破綻すると自己免疫疾患を発症します。小安研究室では皮膚科学教室の天谷雅行教授と協力して、自己免疫疾患モデルマウスの開発や自己寛容の獲得と破綻の分子機構を研究しています。特に、皮膚の角化細胞の接着分子に対する自己抗体が原因の自己免疫疾患である天疱瘡のモデルマウスを用いてＢ細胞における自己寛容の分子機構の研究を進めています。また、関節リウマチ発症における樹状細胞の機能を解析するためにコラーゲン誘導関節炎をモデルとした研究も進めています。
（参考文献）
Yoshizawa, A., Nagai, S., Baba, Y., Yamada, T., Matsui, M., Tanaka, H., Miyoshi, S., Amagai, M., Yoshikawa, T., Fukuda, K., Ogawa, S., Koyasu, S. (2012) Autoimmunity against M2 muscarinic acetylcholine receptor induces myocarditis and leads to a dilated cardiomyopathy-like phenotype. Eur. J. Immunol. 42:1152-63.
Matsui, T., Nakata, N., Nagai, S., Nakatani, A., Takahashi, M., Momose, T., Ohtomo, K., and Koyasu, S. (2009) Inflammatory cytokine and hypoxia contribute to 18F-FDG uptake by cells involved in pannus formation in rheumatoid arthritis. J. Nucl. Med. 50:920-926.
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Ota, T., Aoki-Ota, M., Tsunoda, K., Simoda, K., Nishikawa, T., Amagai, M., and Koyasu, S. (2004) Auto-reactive B cells against peripheral antigen, desmoglein 3, escape from tolerance mechanism. Int Immunol. 16:1487-1495.
Tsunoda, K., Ota, T., Suzuki, H., Ohyama, M., Nagai, T., Nishikawa, T., Amagai, M., and Koyasu, S. (2002) Pathogenic autoantibody production requires loss of tolerance against desmoglein 3 in both T and B cells in experimental pemphigus vulgaris. Eur. J. Immunol. 32:627-633.
Amagai, M., Tsunoda, K., Suzuki, H., Nishifuji, K., Koyasu, S., and Nishikawa, T. (2000) Use of autoantigen knockout mice to develop an active autoimmune disease model. J. Clin. Invest. 105:625-631.
加藤真吾講師のグループではHIVの研究を進めています。
５）HIVの薬剤耐性の分子機構の研究：エイズの原因ウイルスであるHIVに対する多くの薬剤が開発されていますが、いずれもウイルスゲノムの変異によって耐性を獲得します。生体内における薬剤とウイルスの相互作用を理解することによって新しい抗ウイルス薬開発に繋げるべく、その基礎となる研究を進めています。
（参考文献）
Kuji, N., Yoshii, T., Hamatani, T., Hanabusa, H.,, Yoshimura Y., and Kato, S. (2008) Buoyant density and sedimentation dynamics of HIV-1 in two density-gradient media for semen processing. Fertil. Steril. 90:1983-1987.
Tanaka, R., Hanabusa, H., Kinai, E., Hasegawa, N., Negishi, M., and Kato, S. (2008) Intracellular efavirenz levels in peripheral blood mononuclear cells from human immunodeficiency virus-infected individuals. Antimicrob. Agents Chemother. 52:782-785.
Kinai, E., Hanabusa, H., and Kato, S. (2007) Prediction of the efficacy of antiviral therapy for hepatitis C virus infection by an ultrasensitive RT-PCR assay. J. Med. Virol. 79:1113-1119.
Kato, S., Hanabusa, H., Kaneko, S., Takakuwa, K., Suzuki, M., Kuji, N., Jinno, M., Tanaka, R., Kojima, K., Iwashita, M., Yoshimura, Y., and Tanaka, K. (2006) Complete removal of HIV-1 RNA and proviral DNA from semen by the swim-up method: assisted reproduction technique using spermatozoa free from HIV-1. AIDS 20:967-973.
Kato, S., Saito, Y., Tanaka, R., Hiraishi, Y., Kitamura, N., Matsumoto, T., Hanafusa, H., Kamakura, M., Ikeda, Y., and Negishi, M. (2003) Differential prevalence of HIV-1 subtype B and CRF01_AE among different sexual transmission groups in Tokyo, Japan, as revealed by subtype-specific PCR. AIDS Res. Hum. Retrovirus 19:1057-1063.
Kato, S., Hiraishi, Y., Nishimura, N., Sugita, T., Tomihama, M., and Takano, T. (1998) A plaque hybridization assay for quantifying and cloning infectious human immunodeficiency virus type 1 virions. J. Viol. Methods 72:1-7.